Skip to Content

Hoe relevant is de degradatie van corticosteroïden door zink oxide

Uit de (beperkte) literatuur over dit onderwerp blijkt dat formulering van corticosteroïden in combinatie met zinkoxide voor stabiliteitsproblemen kan zorgen. Of er degradatie optreedt en hoe groot die degradatie is, is afhankelijk van tal van factoren (type corticosteroïd, hydrofobe/hydrofiele basis, …) en dient dus formulatie per formulatie onderzocht te worden. Wanneer u in de apotheek een voorschrift voor een corticosteroïd + ZnO bereiding ontvangt, raden wij u aan de arts te contacteren om hem te informeren over het mogelijke stabiliteitsprobleem en te bespreken of monotherapie met enkel het corticosteroïd of enkel het zinkoxide niet volstaat.

Wat zegt de literatuur?

In de literatuur zijn over dit onderwerp slechts 3 studies terug te vinden:

  • Timmins & Gray (1983) onderzochten de stabiliteit van hydrocortisone in een zinkoxide-lotion (= 0.1% hydrocortisone, 20% ZnO). Na 2 weken bewaring bij kamertemperatuur was 10% van de hydrocortisone gedegradeerd. Na 5 dagen bij 50°C werd een verlies van 25% vastgesteld. De auteurs probeerden de stabiliteit te verbeteren door pH-aanpassing en door toevoeging antioxidantia en chelatoren maar dit bleek niet doeltreffend.
  • Barnes et al. (1991) bestudeerden de stabiliteit van enkele corticosteroïd-zalven 1:10 verdund met een zinkoxide-pasta (= 25% ZnO, 25% zetmeel, 50% vaseline). Men stelde vast dat fluocinolone acetonide het minst stabiel was (66% gedegradeerd na 7 dagen bewaring bij 25°C). Betamethasone-17-valeraat en fluocinonide waren matig stabiel (35 à 40% afbraak na 7 d bij 25°C), en betamethasone-dipropionaat was het meest stabiel (7% afbraak na 7 d bij 25°C). 
  • Gander (1991) onderzocht de stabiliteit van verschillende corticosteroïden (2.5% hydrocortisone, 2.5% hydrocortisone-acetaat, 0.5% prednisolone en 0.5% prednisolone- acetaat) verwerkt in een ZnO-houdende hydrofiele pasta (= 40% ZnO, 15% propyleenglycol, 45% HPC gel) en in een ZnO-houdende hydrofobe zalf (= 5% ZnO, 10% bijenwas, 10% paraffine, 75% amandelolie). Stalen werden bewaard bij 20°C en bij 37°C, gedurende 28 dagen (hydrocortisone en prednisolone) of 6 maand (hydrocortisone-acetaat, prednisolone- acetaat). Hydrocorticone en prednisolone bleken vrij onstabiel in de hydrofiele pasta na 28d bij 37°C, terwijl er in de hydrofobe zalf tijdens die periode geen degradatie was opgetreden. De acetaat-esters bleken vrij stabiel te zijn: hydrocortisone-acetaat vertoonde een verlies van 8% na 6 maand bij 37°C in de hydrofiele pasta, voor prednisolone-acetaat was het verlies iets groter (17% na 6 maand bij 37°C). Voor beide esters werd geen degradatie vastgesteld in de hydrofobe zalf. De auteur besluit uit deze resultaten dat corticosteroïd-esters verwerkt kunnen worden met zinkoxide in zowel een hydrofobe zalf als in een hydrofiele pasta, maar in het geval van de hydrofiele pasta moet de bewaartermijn beperkt worden tot 4 maanden bij kamertemperatuur.

N.B.: In geen enkel van deze 3 artikels wordt een duidelijke verklaring voor de degradatie gegeven.

Besluit?

Uit bovenstaande studies blijkt dat formulering van corticosteroïden in combinatie met zinkoxide voor stabiliteitsproblemen kan zorgen. Of er degradatie optreedt en hoe groot die degradatie is, is afhankelijk van tal van factoren (type corticosteroïd, hydrofobe/hydrofiele basis, …) en dient dus formulatie per formulatie onderzocht te worden. Daarom is het aangeraden om zoveel mogelijk met formulariumbereidingen (TMF, FNA, DAC) te werken, in plaats van met “zelf-ontwikkelde” formules. Formulariumbereidingen worden immers tijdens hun ontwikkeling aan een stabiliteitstest onderworpen en zijn dus gegarandeerd stabiel.
Wanneer u in de apotheek een voorschrift voor een corticosteroïd + ZnO bereiding ontvangt, raden wij u aan de arts te contacteren om hem te informeren over het mogelijke stabiliteitsprobleem en te bespreken of monotherapie met enkel het corticosteroïd of enkel het zinkoxide niet volstaat. In TMF, FNA noch DAC staat immers een formule die de combinatie corticosteroïd plus ZnO bevat.

Referenties: 
  • Timmins & Gray (1983). Degradation of hydrocortisone in a zinc oxide lotion. J Clin Hosp Pharm 8(1):79-85.
  • Barnes et al. (1991). Stability of steroid ointments diluted with compound zinc paste BP. J Clin Pharm Ther 16(2):103-109.
  • Gander (1991). Stability of corticosteroids in zinc oxide-containing hydrophilic paste and lipophilic ointment. Eur J Pharm Biopharm 37(1):64-68.

Auteurs:
Dr. apr. Els Mehuys (UGent)
Prof. dr. apr. Jean-Paul Remon (UGent)

Datum laatste actualisatie: 16 december 2011

Expert: 
elsms0196
Deze versoepeling is gebaseerd op internationale richtlijnen o.a. van de WHO maar ze worden wereldwijd overgenomen.

Deze versoepeling is gebaseerd op internationale richtlijnen o.a. van de WHO maar ze worden wereldwijd overgenomen. Men heeft oudere studies terug gaan bekijken en heeft gezien dat bij heranalyse van de gegevens heel veel pillen worden vergeten en dit niet echt leidt tot een toename van ongeplande zwangerschappen bij één vergeten pil.

Het gaat hier enkel over studies met pillen van 20 gamma en meer.

Referenties: 

Auteur

Prof. Dr. Lieve Peremans
Universiteit Antwerpen
Departement Eerstelijns- en Interdisciplinaire Zorg Campus Drie Eiken Gebouw R 3.10 Universiteitsplein 1 B 2610 Antwerpen- Wilrijk

Expert: 
expert
Vooral de (verdacht) kankerverwekkende, mutagene en voor de voortplanting giftige stoffen (CMR-middelen) leveren een gevaar op voor zwangere, vruchtbare of zogende vrouwen. Een niet-limitatieve lijst van te mijden stoffen is opgenomen in het kwaliteitshandboek (KH-MAGIST-BIJLAGE-01. Daarbuiten worden echter tal van magistrale grondstoffen genoemd binnen andere gevarencategorieën via de R-S- en H-P-statements. De risico"s die deze stoffen tijdens manipulatie in de apotheek teweegbrengen zijn wellicht zeer klein, maar specifieke richtlijnen voor de apotheek zouden meer duidelijkheid scheppen.

Risicovolle stoffen in het kwaliteitshandboek

Vooral de (verdacht) kankerverwekkende, mutagene en voor de voortplanting giftige stoffen (CMR-middelen: C= Cancerogeen, M = Mutageen, R = Reprotoxisch) leveren een gevaar op voor zwangere vrouwen, vrouwen die het kunnen zijn of voor vrouwen die borstvoeding geven.

We citeren uit KH-MAGIST-BIJLAGE-01 [1] van het kwaliteitshandboek de niet-limitatieve lijst van de stoffen die te mijden zijn :

  • Metronidazol :  vergt bijzondere voorzorgsmaatregelen tijdens bereidingen. Handelingen met metronidazol zijn verboden voor zwangere vrouwen of vrouwen die het kunnen zijn alsook voor vrouwen die borstvoeding geven (zie ook QBox 102, 135, 163).
  • Finasteride (Proscar®): het magistraal voorschrijven is niet aanbevolen gezien de kans op resorptie tijdens de manipulatie, wat gezien het teratogene risico gevaarlijk kan zijn bij zwangere vrouwen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd. [2].
  • Isotretinoïne (Roaccutane®), Tretinoïne (Retinova®): het is aanbevolen dat zwangere vrouwen of vrouwen die plannen het te worden niet in contact komen met gebroken of geplette tabletten die retinoïden voor oraal gebruik bevatten. [3].
  • Cytostatica zoals alkylerende middelen, de antimetabolieten, enz. bvb. : 5-fluorouracil (Efudix®).

Metronidazol en de cytostatica staan vermeld in de lijst van cancerogene stoffen. Isotretinoïne  en finasteride zijn teratogeen. Vrijwel alle mutagene stoffen zijn tevens kankerverwekkend.

Verder worden in het kwaliteitshandboek enkele middelen gemeld, die geen CMR-middelen zijn, maar in een andere gevarencategorie thuishoren.

  • Podofylline: podophyllum resin is sterk irriterend voor de huid, ogen en slijmvliezen. Het vereist de nodige voorzichtigheid.
  • Dithranol: dithranol is sterk irriterend en moet weggehouden worden van de ogen en zachte delen van de huid.

Is er meer?

Veiligheidsgegevens van chemicalieën, waaronder ook van vele (maar zeker niet alle) in de apotheek gebruikte grondstoffen worden beschreven bij middel van de gekende  R- en S- (Risk and Safety) statements  [4,5] . De R-S-codering is Europees en wordt derhalve  niet wereldwijd toegepast.  Tegen 1 juni 2015 zal ze volledig zijn vervangen door  H- en P- (Hazard and Precautionary) statements [6,7] , die voor een globale harmonisering zullen zorgen  [8].  Op vele verpakkingen van vracproducten gebruikt in de apotheek zijn de nieuwe aanduidingen al te lezen. Verder zijn er ook nog de gevarenpictogrammen [9], die hetzelfde vertellen.

Bestaande veiligheidsfiches van individuele producten kunnen vlot worden opgespoord via Google met behulp van de zoektermen "risk safety data  +  naam product". Zeer uitgebreid is de (niet-Europese) website van The Material Safety Data Sheet (MSDS) Hazard Communication Library [10]. Bij steekproeven kunnen we vaststellen dat er buiten de in het kwaliteitshandboek en hoger genoemde podofylline en dithranol nog vele andere apotheekgrondstoffen R-S- of H-P-aanduidingen dragen. Het gaat dan uiteraard niet over CMR-middelen. De eventuele gevaren bij normale manipulatie van kleine hoeveelheden in de apotheek zijn wellicht vrij miniem tot verwaarloosbaar.  Enkele voorbeelden:  hydrochinon, salicylzuur , acetylsalicylzuur, resorcinol, guaiacol, thymol, oxaalzuur, azijnzuur, warfarin, dicoumarol, efedrine , propranolol, oxazepam enz .... Ook de alkaloïden nicotine, strychnine, colchicine, atropine, aconitine, brucine, hyoscyamine, pilocarpine, fysostigmine, papaverine, digitoxine, ouabaine vinden we terug in de R-S- en H-P-lijsten.

De lijst van het kwaliteitshandboek is dus mogelijk voor uitbreiding vatbaar. Een meer uitgebreide, officiële  lijst van risicovolle stoffen, die specifiek is samengesteld voor de apotheek en die de risico's en voorzorgen in een realistisch kader plaatst, hebben we echter niet gevonden.  Er is zeker een behoefte aan meer duidelijkheid daaromtrent. Het zou bijvoorbeeld bijzonder nuttig zijn mocht het TMF de correcte veilgheidsinformatie  van de gebruikte ingredïenten  in elke monografie vermelden, zodat die steeds binnen handbereik is. Een probleem is wel dat van lang niet alle stoffen de gevaareigenschappen bekend zijn.  Van dithranol bijvoorbeeld zijn bij de mens onvoldoende gegevens voorhanden om de veiligheid gedurende het eerste trimester van de zwangerschap te waarborgen [11].

Veiligheidsproblematiek

Bij het omgaan met geneesmiddelen (zowel grondstoffen als producten) kunnen apotheekmedewerkers gezondheidsrisico’s lopen door blootstelling aan gevaarlijke stoffen. De gevaren bij manipulatie tijdens bereidingen  zijn evenwel anders dan bij therapeutisch gebruik (cfr. metronidazol). De te nemen voorzorgen zijn hier vooral het vermijden van aspiratie en van huid- of oogcontact. De apotheek moet daarom zo ingericht zijn dat blootstelling aan (alle) stoffen tot een minimum beperkt wordt.

Het hanteren van doortastende maatregelen is in de praktijk zeer moeilijk. Strikt gezien mogen zwangere  of zogende werknemers niet ‘blootgesteld’ worden aan CMR-middelen omdat die het ongeboren kind of de zuigeling kunnen schaden.  Zelfs met maximale inzet van ventilatiemaatregelen en persoonlijke beschermingsmiddelen is het  evenwel moeilijk om alle contact uit te sluiten (nulblootstelling). Dat betekent in feite dat de zwangere medewerker niet mag bereiden als bij de bereiding CMR- stoffen worden gebruikt [12].  Verder dient een zwangere werknemer in het algemeen ook voorzichtig om te gaan met alle andere gevaarlijke stoffen. Strikt genomen zijn dat stoffen met tenminste één R-zin en dat zijn er veel.

Een ander probleem is dat een zwangerschap pas  een aantal weken na de aanvang wordt gemeld, terwijl de ongeboren vrucht vooral in de eerste periode extra kwetsbaar is. In feite moeten we nog een stap verder gaan. Sommige stoffen hebben al een negatieve invloed in de tijd voorafgaand aan de zwangerschap (vb. isotretinoïne). Voor de voortplanting giftige stoffen kunnen schadelijke effecten hebben gedurende de gehele vruchtbare periode, zowel bij de man als bij de vrouw). Zij tasten de vruchtbaarheid, beschadigen erfelijk materiaal in zaad en eicel of hopen (tijdelijk) op in het lichaam om dan geleidelijk vrij te komen tijdens de zwangerschap. Hierdoor kunnen afwijkingen in de vrucht ontstaan of kan de zwangerschap helemaal uitblijven. Reeds bij kinderwens (van man en vrouw)  is het dus belangrijk om zorgvuldig met stoffen om te gaan. Maar over die kinderwens wordt in de regel helemaal niet gepraat.

De vraag welke concrete maatregelen de werkgever moet nemen [13,14]  in verhouding tot de risico's en welke de consequenties die hebben op de werkzaamheden, is bijgevolg nog niet helemaal beantwoord.

Referenties: 

[1] KH-MAGIST-BIJLAGE-01 van het kwaliteitshandboek beschikbaar op http://www.myqualityassistant.be/

[2] Behandeling van alopecie, Folia Pharmacotherapeutica  December 1999 (www.bcfi.be/Folia/Index.cfm?FoliaWelk=F26N12A)

[3] Teratogeniteit van de retinoïden voor lokaal gebruik, , Folia Pharmacotherapeutica  juni 2005 (www.bcfi.be/Folia/Index.cfm?FoliaWelk=F32N06F)

[4] R- en S-zinnen en  lijst van producten: http://www.fagron.be/cms_files/N-17175-nlFile1.pdf

[5] R- en S-zinnen en  lijst van producten - etikettering, betekenis en pictogrammen: http://www.poisoncentre.be/rubrique.php?id_rubrique=2

[6] Hazard statements  (http://www.kmo-consult.nl/betekenis-h-zinnen-hazard-GHS-Europese-Unie.html)

[7] Precautionary statements (http://www.kmo-consult.nl/betekenis-p-zinnen-precaution-GHS-Europese-Unie.html

[8] REGULATION (EC) No 1272/2008 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 16 December 2008 on classification, labelling and packaging of substances and mixtures, amending and repealing Directives 67/548/EEC and 1999/45/EC, and amending Regulation (EC) No 1907/2006 (http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2008:353:0001:1355:EN:PDF )

[9] Globally Harmonised System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS) , pictograms (http://en.wikipedia.org/wiki/GHS_hazard_pictograms)

[10] The Material Safety Data Sheet (MSDS) Hazard Communication Library (http://www.msdshazcom.com/ )

[11] Cybele - Geneesmiddelen voor en tijdens de zwangerschap en bij borstvoeding (http://pharm.kuleuven.be/pharma_care/cybele/CybeleN/intronl/introzw_n.htm)

[12] Arbocatalogus openbare apotheken: Zwangerschapsprotocol voor de openbare apotheek": (http://www.arbo-apotheek.nl/cms/publish/content/downloaddocument.asp?document_id=12)

[13] Bijlagen van Koninklijk besluit van 2 december 1993 betreffende de bescherming van de werknemers tegen de risico's van blootstelling aan [kankerverwekkende en mutagene (4)] agentia op het werk (B.S. 29.12.1993; erratum: B.S. 1.3.1994) http://www.farmamozaiek.be/farmamozaiek/sites/default/files/QboxFigs/KB_gevaarlijke_agentia_2dec93.pdf

[14] Welzijn op het werk, Kankerverwekkende en mutagene agentia (http://www.meta.fgov.be/defaultTab.aspx?id=617)

Auteur:

Luc Leyssens

Datum laatste actualisatie: 6 januari 2012

Expert: 
lucls5261
Aangezien tinnitus zijn oorzaak meestal vindt in het binnenoor heeft het toedienen van oordruppels geen zin.

Aangezien tinnitus zijn oorzaak meestal vindt in het binnenoor heeft het toedienen van oordruppels geen zin.

Ureum per os onder vorm van siroop of poeders wordt wel gegeven in de subacute behandeling van ziekte van Ménière en kan als dusdanig door het onder controle brengen van de ziekte een gunstige invloed hebben op de tinnitus.
 

Referenties: 

Auteur:
Prof. I. Dhooge

Datum laatste actualisatie: 20 maart 2012

Expert: 
expert
Door de schaarste aan gegevens is het niet met zekerheid geweten of de minimale hoeveelheden acitretine die in mannelijk zaad worden aangetroffen de foetus kunnen schaden, maar algemeen wordt aangenomen dat het risico klein zo niet onbestaande is. De uitgebreide maatregelen die voor vrouwelijke gebruikers gelden, vinden we niet terug voor mannen.

In de wetenschappelijke bijsluiter van Neo-Tigason® capsules (acitretine) is te lezen [1]:

"Bij mannelijke patiënten die behandeld werden met acitretine, tonen de beschikbare gegevens, gebaseerd op de maternale blootstelling van het zaad en zaadvocht, een minimaal risico op teratogene effecten"

In de wetenschappelijke bijsluiter van het verwant, doch iets minder teratogeen product, Roaccutane® capsulen (isotretinoïne) lezen we iets gelijkaardig [2]:

"De beschikbare gegevens suggereren dat de mate van maternale blootstelling aan sperma van patiënten die isotretinoïne gebruiken van onvoldoende omvang is om geassocieerd te worden met de teratogene effecten van isotretinoïne.
Mannelijke patiënten moeten er aan herinnerd worden dat zij hun medicatie niet aan anderen mogen doorgeven, vooral niet aan vrouwen."

Een kleine hoeveelheid acitretine wordt teruggevonden in het zaad van mannen die deze medicatie gebruiken. Door de schaarste aan gegevens is het niet met zekerheid geweten of deze kleine hoeveelheden de foetus kunnen schaden, maar voortgaande op bestaande kennis en berichtgeving ziet het er naar uit dat het risico klein zo niet onbestaande is. In ieder geval zijn er geen bijzondere richtlijnen die door mannelijke daadwerkelijke of voormalige gebruikers moeten gevolgd worden ter bescherming of voorkoming van eventuele zwangerschap van hun partner. Wel is het duidelijk dat bloed geven zowel voor mannelijke als vrouwelijke gebruikers uit den boze is [3,4,5].

Referenties: 

[1] Wetenschappelijke bijsluiter van Neotogason capsules, laatst herziene versie: augustus 2011

[2] Wetenschappelijke bijsluiter van Roaccutane capsules, laatst herziene versie: november 2009

[3] Medline, http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a601010.html

[4] Medscape, http://reference.medscape.com/drug/soriatane-acitretin-topical-343539#5

[5] FDA, http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/019821s018mg.pdf

 

Auteur:
Luc Leyssens

Datum laatste actualisatie: 13 maart 2012


Uw basiskennis opfrissen met Farmamozaïek?

Zie volgend(e) onderwerp(en): Retinoïden

Expert: 
lucls5261
Het korte antwoord is eenvoudig: op vandaag (dec 2011) is hierover nog niets bekend.

De preventie van borstkanker door middel van geneesmiddelen, ook  chemopreventie genoemd is wel bestudeerd met een ander SERM namelijk het tamoxifen (Nolvadex®).  Dit onderzoek gebeurde bij hoog-risicovrouwen, pre- of postmenopauzaal.   De resultaten van deze studies waren bemoedigend maar vanwege de bijwerkingen (o.a. endometriumkanker en trombo-embolieën ) is er nog geen consensus over de juiste toepassing.  (in België is er voor deze indicatie geen terugbetaling).  In de postmenopauzale setting heeft de STAR trial wel aangetoond dat raloxifen even efficiënt is als tamoxifen voor de preventie van gemetastaseerd borstkanker en dit met minder bijwerkingen.   Preventie van in-situ borstkanker was echter beter in de tamoxifen groep van deze studie.  We vermelden hier ook nog de recente  positieve studieresultaten bij het preventief gebruik van de aromataseremmer exemestan bij postmenopauzale vrouwen. 

Raloxifen kan ook een onderdeel uitmaken van de premenopauzale behandeling van lyomas.

Het is echter goed mogelijk dat raloxifen in de toekomst een plaats zal krijgen zoals vermeld in de vraag en we moeten dus de resultaten van een  aantal onderzoeken afwachten.

Referenties: 

Alle referenties zijn rechtstreeks in de tekst te raadplegen via de hyperlinks

Auteur

Hans De Loof
University of Antwerp - Campus Drie Eiken
Pharmacology
Universiteitsplein 1
B-2610 Antwerpen
Belgium

Datum laatste actualisatie: 15/12/2011

Uw basiskennis opfrissen met Farmamozaïek?

Zie volgende onderwerpen: Raloxifen, Borstkanker, Selectieve oestrogeen receptormodulatoren (SERM) bij de behandeling van stadium I en II mammacarcinoom, Selectieve oestrogeen receptormodulatoren (SERM) bij de behandeling van het gemetastaseerd mammacarcinoom (stadium IV),

Expert: 
loode1400
Een officiële wereldwijd geldende consensusrichtlijn bestaat niet. Beschikbare richtlijnen stellen een stappenplan voor op basis van de kwaliteit van het geleverde bewijs van pijnverlichting, het nevenwerkingsprofiel, het gebruiksgemak en de kostenbatenverhouding. Tricyclische antidepressiva, gabapentine, pregabaline zijn eerstelijnsproducten. Duloxetine en venlafaxine en lokaal lidocaïne volgen in de tweede lijn. Tramadol en de opioïde analgetica worden gerangschikt als derde lijn. Tenslotte zijn er nog diverse vierdelijnsproducten met een vooralsnog beperkte bewijskracht.

Vormen van neuropathie

Neuropathische pijn of neuropathie (NP) is pijn, die veroorzaakt wordt door een primaire beschadiging van zenuwcellen of door een dysfunctie in het zenuwstelsel. De lesies kunnen zich lokaliseren zowel in het centraal als in het perifeer zenuwstelsel, of in beide samen.

De best gekende perifere NP zijn de diabetische perifere neuropathieën (DPN) , de helft van de diabetici krijgt er vroeg of laat mee te maken, en postherpetische neuralgie (PHN). De incidentie van beide aandoeningen stijgt met het ouder worden en hangt dus samen met de vergrijzing. Een ander voorbeeld is de pijn waarvan de helft van de patiënten klagen bij wie, naar aanleiding van borstchirurgie, de nervus intercostalobrachialis (een van de intercostale zenuwen of tussenribzenuwen) werd doorgesneden. Pijnen door afgeklemde zenuwen komen voor bij carpaal tunnel syndroom, hernia, lumbago en ischias. Van de centrale NP kennen we vooral pijn na een cerebrovasculair accident (CVA), pijn gerelateerd aan multiple-sclerose of pijn als gevolg van een ruggenmergletsel.   

Dikwijls zijn er comorbiditeiten aanwezig zoals angst en depressie. De slaap is gestoord en het vermogen tot normaal functioneren wordt op de duur aangetast. De prevalentie van alle NP samen wordt momenteel geschat op 2 à 3% van de bevolking wereldwijd.

Richtlijnen

De behandeling van NP is vandaag nog verre van optimaal. De klassieke pijnstillers zijn onwerkzaam. In gerandomiseerde klinische studies met andere kandidaatproducten blijken globaal genomen slechts de helft van de patiënten een duidelijke, nagenoeg altijd slechts gedeeltelijke, verlichting van de pijn te ervaren. Bij de beoordeling van resultaten is een verbetering van de algemene  levenskwaliteit een even belangrijk eindpunt.

De studies zijn overigens verre van allesomvattend.  PHN en DPN zijn het meest uitgebreid bestudeerd. Onderlinge vergelijking van studies is  moeilijk door de heterogeneïteit van de aandoeningen en de variaties in studiedesign, studieduur en vooropgestelde eindpunten. De meeste studies zijn van relatief korte duur (gemiddeld 3 maanden), wat te kort is om het effect op langere termijn te beoordelen. Dit zou nochtans wenselijk zijn omwille van het chronisch karakter van de aandoening.

In die context is het niet ongewoon dat er vooralsnog geen officiële wereldwijde consensusrichtlijn bestaat. Wel zijn er, onderling weinig van elkaar verschillende,  richtlijnen geformuleerd door de drie volgende internationale organisaties.

  • The Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) of the International Association for the Study of Pain
  • The European Federation of Neurological Societies (EFNS)
  • The Canadian Pain Society

De richtlijnen worden regelmatig geherevalueerd ten einde ze aan te passen aan nieuwe bevindingen terzake. Ze schuiven een stappenplan naar voor (zie schema) dat vooral een rangschikking is van geneesmiddelen op basis van de kwaliteit van het geleverde bewijs van pijnverlichting, het nevenwerkingsprofiel, het gebruiksgemak en de kostenbatenverhouding. Van de eerstelijnsproducten is de evidentie het sterkst. Van de producten in de laagste rang is de bewijskracht vaak beperkt tot één kllnische studie of een beperkt aantal onderllng niet-extrapoleerbare studies.  

Hieronder wordt de indeling van the Canadian Pain Society aangehouden, die 4 niveaus hanteert (de alternatieve indeling groepeert de Canadese eerste en tweedelijn samen in één niveau)

Analgetica voor de eerste lijn

  • Tricyclische antidepressiva zijn effectief bij diverse types NP, zowel bij depressieve als bij niet-depressieve patiënten; ze werken niet bij HIV- en chemotherapie geassocieerde perifere NP.  Uit een systematische review van 17 gerandomiseerde klinische trials (RCT) bleek, om een pijnreductie van 50% te bereiken, de Number Needed to Treat  (NNT)  gemiddeld ±2.5 te bedragen. Op het vlak van werkzaamheid waren er geen verschillen tussen amitryptiline,  imipramine, nortryptiline en desipramine, ongeacht de aard van de NP. Om anticholinerge bijwerkingen zo beperkt mogelijk te houden, starten we best met een lage dosis 's avonds en geven we de voorkeur aan een analoog met secundaire aminestructuur (nortriptyline of desipramine).
  • Gabapentine (NNT = 4) en pregabaline (NNT = 4.2) zijn werkzaam bij vele vormen van NP. Pregabaline heeft een lineaire farmacokinetiek, wat niet het geval is voor gabapentine. Carbamazepine is niet aangewezen, maar blijft wel de eerste keuze bij trigeminusneuralgie.

Analgetica voor de tweede lijn

  • Duloxetine (NNT =  5.2) en venlafaxine (NNT = 4.6) : de werking van duloxetine is aangetoond bij DPN. Venlafaxine blijkt ook werkzaam bij DPN en diverse andere pijnlijke polyneuropathieën, doch niet bij PHN.
  • Lokaal lidocaïne (NNT = 4.4) is werkzaam bij PHN en allodynie (pijn door prikkels die normaal geen pijn veroorzaken) door diverse focale  perifere NP.

Analgetica voor de derde lijn

  • Tramadol (NNT = 3.9) en opioïde analgetica: studies werden uitgevoerd met morfine (NNT =  ±2.5), oxycodon (NNT = ±2.5) en levorfanol. Deze middelen worden ingezet bij gebrek aan respons op de eerstelijnsmiddelen. Bij acute NP (kankerpijnen) en acute exacerbaties van ernstige vormen van NP worden ze als eerstelijnsmiddelen beschouwd. Tramadol is iets minder sterk dan morfine of oxycodon, maar houdt minder risico's in tot verslaving of misbruik.

Analgetica voor de vierde lijn

In deze categorie komen diverse medicaties voor, waarvan de bewijskracht op dit ogenblik zwak is. Ze komen slechts in aanmerking voor patiënten die andere producten niet verdragen of er geen baat van ondervinden. Het betreft:

  • cannabinoÏden
  • enkele andere antidepressiva:  bupropion, citalopram, paroxetine; de SSRI's (NNT 6.7) zijn minder effectief als de TCA
  • sommige andere anti-epileptica: lamotrigine, oxcarbazepine, topiramaat, valproaat
  • capsaicine (lokaal)
  • dextromethorfan
  • memantine
  • mexiletine
  • clonidine

Centrale neuropathie

Centrale NP biedt nog meer weerstand aan pijnverlichtende behandelingen dan perifere NP.  De tricyclische antidepressiva blijken echter ook werkzaam na een CVA. Gabapentine en pregabaline zijn effectief zowel na CVA als bij ruggenmergletsels. Tramadol werkt bij NP door ruggenmergletsels. Cannabinoïden zijn bruikbaar bij multiple sclerose geassocieerde NP. Bij onvoldoende resultaat met deze producten komen de overige eerste- en tweedelijnsproducten terug in aanmerking.

Stappenplan

Het bijgevoegde schema geeft een overzicht van een algemeen stappenplan. Elke behandeling vereist echter een individuele optimalisatie, met als objectief een zorgvuldige titratie van de pijn met dat middel dat de patiënt zelf als het beste ervaart. Er wordt steeds gestart met de laagst mogelijke dosis, die vervolgens geleidelijk kan worden opgedreven. Bij geen of onvoldoende effect wordt overgeschakeld naar een volgend middel. Hierbij zal ook rekening worden gehouden met de bijwerkingen, mogelijke tegenindicaties (vb. TCA bij hartpatiënten , opiaten en verslavingsgeschiedenis ....).


 

Toekomst

Er is nog veel werk te doen. Er lopen ook talrijke studies met nog andere middelen zoals botulisme toxine,  lacosamide, SSRI's en ook met combinaties van middelen. Andere vormen van (niet-medicamenteuze) therapie zoals fysische therapie, neurostimulatietherapie en psychosociale interventies kunnen ook preventief  en aanvullend ingezet worden. Intraveneuze lidocaine infusies en infusies van opioïden in het ruggenmerg zijn een mogelijke uitkomst voor extreme gevallen.

Verdere optimalisatie is wellicht mogelijk zodra men meer inzicht heeft in de onderliggende mechanismen van de diverse types van NP. Zo hoopt men beter te kunnen begrijpen welke middelen bij welk mechanisme het meest effectief zullen werken en bijgevolg tot meer gerichte therapieën te komen.

Referenties: 
  • [1] Robert H. Dworkin, PhD, Alec B. O'Connor, MD, Joseph Audette, MD, et al, Recommendations for the Pharmacological Management of Neuropathic Pain: An Overview and Literature Update., Mayo Clin Proc.  March 2010;85(3)(suppl):S3-S14 (free full text article) (Mayo Clinic Proceedings)
  • [2] Moulin DE, Clark AJ, Gilron I. Canadian Pain Society. et al Pharmacological management of chronic neuropathic pain - consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag 2007;12(1):13–21 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17372630 (free full text article)
  • [2] O’Connor AB, Dworkin RH. Treatment of neuropathic pain: an overviewof recent guidelines. Am J Med. 2009;122(10A):S22-S32.
  • [3] Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T; European Federation of Neurological Societies, EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision., Eur J Neurol. 2010 Sep;17(9):1113-e88. Epub 2010 Apr 9. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20402746 )
  • [4] Jensen TS, Madsen CS, Finnerup NB. Pharmacology and treatment of neuropathic pains. Curr Opin Neurol 2009;22(5):467–474 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19741531 )
  • [5] Dworkin RH, O'Connor AB, Backonja M. et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain 2007;132(3):237–251 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17920770 )
  • [6] Attal N, Cruccu G, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P; EFNS Task Force., EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain.Eur J Neurol. 2006 Nov;13(11):1153-69. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17038030 )

Auteur:

Luc Leyssens

Datum laatste actualisatie: 6 december 2011

Expert: 
lucls5261
Prostglandine-analogen bereiken hun maximaal drukverlagend effect ter hoogte van het oog 12u na toediening. Aangezien de intra oculaire druk gedurende de nacht en in de vroege ochtend het hoogst is, adviseren we een avondtoediening.

Verdieping

1. Wat zijn prostaglandine-analogen en glaucoom

Prostaglandine-analogen worden in de oftalmologie gebruikt bij de behandeling van (chronisch) open-hoek glaucoom [1]. Glaucoom is een chronisch progressieve oogziekte waarbij de oogzenuw wordt aangetast. De belangrijkste risicofactor voor het ontstaan van glaucoom is verhoogde intra oculaire druk (IOP) [2]. Een verhoogde IOP ontstaat als het evenwicht tussen aanmaak en afvoer van kamerwater is verstoord. Prostaglandine-agonisten verlagen de intraoculaire druk door bevordering van de uveosclerale afvoer van kamerwater en kunnen de IOP met circa 30% verlagen [1-3].  

2. Wat is gekend over de toediening van prostaglandine-analogen

De intra-oculaire druk (IOP) blijkt het hoogst te zijn gedurende de nacht en in de vroege ochtend [4]. Als we de kinetische gegevens van de prostglandine-analogen bekijken (zie tabel 1), zien we dat ze hun maximale effect uitoefenen na ongeveer 12u, wat betekent dat een avondtoediening zal leiden tot een maximale daling van de IOP gedurende de nacht en in de vroege ochtend. Meerdere gerandomiseerde, parallelle studies hebben inderdaad aangetoond dat een avondtoediening superieur is aan een ochtendtoediening, m.a.w. een significantere daling in IOP veroorzaakt [5-7]. Echter, één studie, die de overschakeling van een avondtoediening naar een ochtendtoediening bestudeerde, zag geen significant verschil. De auteurs suggereren dat een avondtoediening aanleiding zou gegeven hebben tot een lagere therapietrouw en zo het effect van de medicatie heeft doen afnemen [8]. Dat het toedienen van oogdruppels ‘s avonds een oorzaak kan zijn van slechte therapietrouw werd reeds eerder bevestigd in onderzoek [9,10].

Tabel 1: Farmacokinetische en farmacodynamische gegevens van prostaglandine-analogen(2)

 

Start werking

Maximaal effect

Werkingsduur

Bimatoprost (Lumigan®)

< 2 u

Na 12 u

24 u

Latanoprost (Xalatan®)

3-4 u

Na 8 à 12 u

24 u

Tavoprost (Travatan®)

4 u

Na 8 à 12 u

24 u

3. Besluit

Aangezien het maximale effect van prostaglandine-analogen na ongeveer 12u optreedt en de IOP het hoogst is in de vroege morgen, is het belangrijk een avondinname te adviseren bij afgifte van deze geneesmiddelen. Bovendien is het aan te raden ook het belang van therapietrouw en juiste toedieningswijze bij deze middelen te onderstrepen.

Referenties: 

[1]: BCFI via www.bcfi.be, geraadpleegd op 18/11/11

[2]: Farmacotherapeutisch kompas via www.fk.cvz.nl, geraadpleegd op 18/11/11

[3]: Delphicare via http://www.delphicare.be, geraadpleegd op 18/11/11

[4]: Ranjay Chakraborty, Scott A. Read, Michael J. Collins. Diurnal Variations in Axial Length, Choroidal Thickness, Intraocular Pressure, and Ocular Biometrics. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2011: (52) 8

[5]: Konstas AGP, Mikropoulos D, Kaltsos K, et al. 24-hour intraocular pressure control obtained with evening- versus morning-dosed travoprost in primary open-angle glaucoma. Ophthalmology 2006: (113) 446-50

[6]: Alm A, Stjernschantz J, Scandinavian Latanoprost Study Group. Effects on intraocular pressure and side effects of 0.005% latanoprost applied once daily, evening or morning: a comparison with timolol. Ophthalmology 1995: (102) 1743-52

[7]: Konstas AG, Nakos E, Tersis I, et al. A comparison of once-daily morning vs evening dosing of concomitant latanoprost/timolol. Am J Ophthalmol 2002: (133) 753-7

[8]: David B. Yana, Robert A. Battistab, Anna-Bettina Haidichc and Anastasios G. P. Konstas. Comparison of morning versus evening dosing and 24-h post-dose efficacy of travoprost compared with latanoprost in patients with open-angle glaucoma. Current medical research and opinion 2008: (24) 11

[9]: Taylor SA, Galbraith SM, Mills RP. Causes of non-compliance with drug regimens in glaucoma patients: a qualitative study. J Ocul Pharmacol Ther 2002: (18) 401-9

[10]: Norell, S. E. Monitoring compliance with pilocarpine therapy. Am. J. Ophthalmol. 1981: (92) 727-731

Auteurs:

Apr. Eline Tommelein
Prof. Dr. Apr. Koen Boussery

Eenheid voor Farmaceutische Zorg
Faculteit Farmaceutische Wetenschappen
Universiteit Gent

Datum laatste actualisatie: 21/11/2011 


Uw basiskennis opfrissen met Farmamozaïek?

Zie volgende onderwerpen: Antiglaucoommiddelen, Kamerwater en glaucoom

Expert: 
koeby2662
Combinaties van antibiotica hebben een specifiek karakter. Algemene richtlijnen zijn er niet. De aard van de combinaties heeft onder andere te maken met het spectrum, het werkingsmechanisme, de farmacokinetiek en eigenschappen van te bestrijden bacteriën. In vitro resultaten zijn niet steeds een garantie voor hogere doeltreffendheid.

Voorstel tot mogelijk antwoord van de vraagsteller

  • Afhankelijk van het werkingsprofiel (gram + of gram -).
  • Veronderstel chinolones (gram -) met andere vnl. gram + geen probleem?

Verdieping stap 1: principes

Combinatie van antibiotica heeft verschillende theoretische voordelen.

  1. Het werkingsspectrum wordt verbreed.
  2. Een combinatie van antibiotica kan sterker werken dan elk antibioticum afzonderlijk (= synergie).
  3. Het ontstaan van resistente subpopulaties van bacteriën kan vermeden worden.

Er zijn ook enkele nadelen verbonden aan dergelijke combinaties.

  1. De kost van behandeling ligt hoger.
  2. Een combinatie kan toxischer zijn dan een monotherapie.
  3. Ook tegen combinaties kan resistentie ontstaan.
  4. Antibiotica in combinatie kunnen mekaar tegenwerken.

(Paul et al. 2009)

Buiten deze theoretische voor- en nadelen bestaan er geen algemene principes om antibiotica te combineren.

Verdieping stap 2: enkele voorbeelden

Beginnend met het aangehaalde voorbeeld van chinolones: voor infecties van botten en gewrichten moet ciprofloxacine in combinatie met andere antimicrobiële middelen gebruikt worden, afhankelijk van de resultaten van de microbiologische documentatie (Wetenschappelijke bijsluiter van Ciproxine®). Verschillende opties blijven dus open, maar combinaties van chinolones met andere antibiotica blijven beperkt tot genoemde ernstige infecties met gevaar voor systemische complicaties. Dergelijke combinaties zijn eerder zeldzaam in de dagelijkse praktijk.
.
Bactrim® (co-trimoxazol) was een van de eerste onderzochte combinaties. Het gaat hier over een bactericide antibioticum dat bestaat uit een combinatie van twee actieve bestanddelen, nl. sulfamethoxazol (SMZ) en trimethoprim (TMP), in een verhouding van 5 op 1. Deze twee bestanddelen werken in synergie door gelijktijdige blokkade van twee enzymen die opeenvolgende reacties van het folinezuurmetabolisme katalyseren.
(Wetenschappelijke bijsluiter Bactrim®).

Voor de eradicatie van Helicobacter pylori wordt een combinatie van amoxicilline + clarithromycine gebruikt. Amoxicilline werkt in op de synthese van de bacteriewand en heeft een bactericide werking (Wetenschappelijke bijsluiter Clamoxyl®). Clarithromycine behoort tot de groep van de macroliden, het hecht zich op de 50 S-ribosomen en remt aldus de synthese van de proteïnen (Wetenschappelijke bijsluiter van Heliclar®). De combinatie werkt bactericied. Bij de keuze van de combinatie speelden verschillende factoren een rol.

  1. Relatief goede gevoeligheid voor amoxycilline.
  2. Lage resistentie tegen macroliden.
  3. Hoge mucosale concentraties van macroliden.
  4. Sterkere werking van macroliden bij hogere pH.

De combinatie amoxicilline + clarithromycine geassocieerd aan een proton pomp inhibitor bleek de beste garantie voor eradicatie te geven (Mégraud, 1995).

Behandeling van tuberculose met monotherapie leidt snel tot resistentie. Mycobacterium tuberculosis is een zich traag vermenigvuldigende bacterie. Micro-organismen zijn het meest kwetsbaar op het ogenblik van de groeifase. Vermits deze traag is voor de tuberkelbacil en het kwetsbaar moment moeilijk te voorspellen is, zullen hoge concentraties van een combinatie van chemotherapeutica noodzakelijk zijn. Combineren van chemotherapeutica is tevens aangewezen om resistentie te vermijden. De basisbehandeling bestaat uit minstens 6 maanden rifampicine + isoniazide.

Rifampicine (Rifadyn®) blokkeert de RNA-biosynthese en werkt in voldoende concentratie bactericied. Het is een piperazinederivaat van Rifamycine SV en is daardoor peroraal werkzaam. Het werkingsmechanisme van isoniazide berust waarschijnlijk op een specifieke interferentie met bepaalde fasen van het bacteriële metabolisme. Hierdoor wordt de normale groei van de tuberculose bacil geremd (Farmamozaïek; Wetenschappelijke bijsluiter Nicotibine®).

Een in vitro basis is niet altijd een garantie voor klinisch succes. Bewijs daarvan de inzet van beta-lactam-aminoglycoside combinaties bij sepsis in het ziekenhuis. Met de combinatie is in vitro synergie aangetoond voor Pseudomonas aeruginosa, andere Gram-negatieve bacteriën en Staphylococcen.

Een meta-analyse van klinische studies (64 trials met in totaal 7586 patiënten) bevestigt de preklinische bevindingen niet. Toevoegen van een aminoglycoside aan een beta-lactam werkt niet beter dan het beta-lactam alleen. Er wordt zelfs een trend tot verhoogde mortaliteit vastgesteld met de combinatie. Bovendien wordt resistentie niet vermeden. Tenslotte werd ook meer nefrotoxiciteit vastgesteld bij behandeling met een geassocieerd aminoglycoside (Paul et al. 2009).

Referenties: 
  • Farmamozaïek via www.ipsa.be geraadpleegd op 18 december 2011.
  • Mégraud F. Rationale for the choice of antibiotics for the eradication of Helicobacter pylori. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1995; Suppl. 1: S49-54.
  • Paul M, Grozinsky S, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. The Cochrane Library 2009; Issue 1: pp. 1-76.
  • Wetenschappelijke bijsluiter Bactrim®. Laatste actualisatie april 2011.
  • Wetenschappelijke bijsluiter Ciproxine®. Laatste actualisatie oktober 2008.
  • Wetenschappelijke bijsluiter Clamoxyl®). Laatste actualisatie oktober 2011.
  • Wetenschappelijke bijsluiter Heliclar®. Laatste actualisatie april 2010.
  • Wetenschappelijke bijsluiter Nicotibine®. Laatste actualisatie oktober 2002.

Auteur

Gert Laekeman

Datum laatste actualisatie: 18 december 2011.


Uw basiskennis opfrissen met Farmamozaïek?

Zie Indeling van de chemotherapeutica (inclusief links naar besprekingen per groep)

Expert: 
gela0007
Volgens de bijsluiters hebben macogolpreparaten weinig invloed op de electrolytenevenwichten. Macrogolpreparaten worden door nefrologen ingezet om bij nierinsufficiënte patiënten obstipatie tegen te gaan, veroorzaakt door een behandeling met kaliumbindende ionenwisselaars . Movicol, dat toegevoegd kalium bevat, en Forlax, dat geen toegevoegde elektrolyten bevat, worden daarbij door elkaar gebruikt. De eventuele interactie van osmotische laxeermiddelen met kaliumsparende diuretica of ACE-remmers lijkt ons bijgevolg weinig relevant.

Met macrogol zelf (polyethyleenglycolen) worden geen interacties verwacht. Enige nuances zijn nochtans denkbaar omdat macrogolpreparaten onderling van elkaar verschillen in de aanwezigheid van toegevoegde elektrolyten, voornamelijk natrium ook kalium. Die zijn bedoeld om het electrolytenevenwicht in het lichaam niet te verstoren.
Movicol® en Molaxole® bevatten toegevoegde elektrolyten. De bijsluiter van Movicol® vermeldt:

  • "Patiënten met nierinsufficiëntie: geen aanpassing van de dosis is noodzakelijk voor de behandeling van constipatie of faecale impactie."
  • "Elektrolyten gecombineerd met macrogol 3350 worden door de intestinale barrière (mucosa) uitgewisseld met serumelektrolyten en uitgescheiden in het faecale water zonder netto toe- of afname van natrium, kalium en water."

Nagenoeg dezelfde formulering is te lezen op de bijsluiter van Molaxole®.

Bij Transipeg®, waaraan ook electrolyten zijn toegevoegd, doch zonder vermelding van het kaliumgehalte, luidt het: "Op basis van het elektrolytengehalte van de oplossing kan de uitwisseling van elektrolyten tussen de darm en het plasma als onbestaande worden beschouwd." Forlax®  bevat geen toegevoegde elektrolyten en kan dus zeker niet bijdragen tot een mogelijke hyperkaliëmie, eerder het omgekeerde als gevolg van overdreven laxatie.

Dat het gebruik van polyethylenglycol bevattende laxeermiddelen zelfs bij hyperkaliëmie de standaard is, vernamen we tijdens de IPSA voorjaarscyclus 2010 (zie syllabus , p. 59, hoofdstuk nierinsufficiëntie , paragraaf metabole acidose, laatste zin): "Als sorbitol niet kan gebruikt worden, zijn Movicol® of Forlax® goede alternatieven".

Het betreft hier de behandeling voor het wegvangen van kalium met kationenwisselaars (calcium- of natriumpolystyreensulfonaat) bij patiënten met nierinsufficiëntie. Deze kaliumbinders  (Kayexalate Na®, Kayexalate Ca®) veroorzaken obstipatie, die met osmotische laxeermiddelen wordt tegengegaan. Uit de hoger geciteerde passage leiden we af dat de nefrologen geen onderscheid  maken tussen Movicol® en Forlax®, ondanks de substantiële verschillen tussen deze preparaten met betrekking tot het kaliumgehalte

Globaal zou dus de invloed van de macrogolpreparaten op de elektrolytenhuishouding verwaarloosbaar moeten zijn. De eventuele interactie van osmotische laxeermiddelen met kaliumsparende diuretica of ACE-remmers lijkt ons derhalve weinig relevant.

Referenties: 
  • Bijsluiters Forlac®, Movicol®, Molaxole®, Transipeg®
  • Syllabus voorjaarscyclus IPSA 2010

Auteurs:

Luc Leyssens
Hans De Loof  

Datum laatste actualisatie: 23 november 2011


Uw basiskennis opfrissen met Farmamozaïek?

Zie De osmotische laxativa - Macrogol

Expert: 
loode1400
Inhoud syndiceren