Skip to Content
Beperkte klinische studies, evenals epidemiologische gegevens blijken de werkzaamheid en veiligheid van C. europaeum extract bij de behandeling van rhinosinusitis te bevestigen. De meeste gegevens zijn wel gebaseerd op de resultaten bekomen met een specifiek extract. De toepassing van het extract kan worden verklaard door de specifieke activiteit uitgeoefend door de aanwezige saponinen.

Cyclamen europaeum

Syn.: C. persicum.
Ned.: Alpenviooltje.

Gebruikte deel: wortelknol.

Traditioneel gebruik

wortelknol: laxeermiddel, emeticum.
Steinmetz EF. 1954. Materia medica vegetabilis. Amsterdam.

Studies

Verschillende (beperkte) klinische studies werden uitgevoerd vnl. in het voormalige Oostblok. Deze, tesamen met epidemiologische studies, zouden wijzen op de veiligheid en werkzaamheid van een gestandaardiseerd extract (Sinuforte®/Nasodren®) bij de behandeling van rhinosinusitis [1,2,3,4].

Een gerandomiseerde, dubbel blind, multicenter, placebo gecontroleerde studie uitgevoerd op 99 patiënten in Duitsland concludeerde:
the analysis shows statistically significant differences between means of facial pain. Cure of endoscopic signs was higher in cyclamen (48,7%) than placebo (30,9%). Both patient satisfaction were in favor of cyclamen. No serious or unexpected adverse events were reported [5].

Een epidemiologische studie (Spanje) kwam tot gelijkaardige besluiten. In hetzelfde artikel wordt het gebruik van het C. europaeum extract naar voren geschoven zowel bij acute als chronische rhinosinusitis (postoperatief) [6].

Een beperkte klinische studie uitgevoerd ivm toepassing bij otitis toonde eveneens een duidelijke werkzaamheid aan [7].

Resultaten zijn vnl. gebasseerd op het gebruik van Nasodrene®/Sinuforte®/Fluirespira Forte®.
Hierin wordt gebruik gemaakt van een plantenextract, bekomen via een gepatenteerde methode. Het uit de planten bekomen extract heeft een hemolytische waarde tussen 6000 en 12.000 en bevat volgens het patent naast saponinen eveneens harsen, suikers, fenolische componenten en kleurstoffen [8].

Farmacodynamiek

De werking zou terug te brengen te zijn tot de typische activiteit van de saponinen. De door deze componenten veroorzaakte verhoogde permeabiliteit t.h.v. de zenuwuiteinden (irritatie) zou een activatie veroorzaken van de nasale en paranasale mucosa. Als reflex (cholinergische basis) ontstaat een verhoogde secretie, drainage van de sinussen en verwijdering van de slijmen. Het bijkomende osmotische effect stimuleert de celsecretie en reduceert het oedeem in de nasale mucosa.

Besluit

Beperkte klinische studies, evenals epidemiologische gegevens blijken de werkzaamheid en veiligheid van C. europaeum extract bij de behandeling van rhinosinusitis te bevestigen.
De meeste gegevens zijn wel gebaseerd op de resultaten bekomen met een specifiek extract.
De toepassing van het extract kan worden verklaard door de specifieke activiteit uitgeoefend door de aanwezige saponinen.
 

Referenties: 

[1] Khechinashvili S. et al. 2003. Georgian Medical News 9 (102): 41-46.

[2] Kriukov A et al. 2007. Vestn. Otorinolaringol. 2: 33-37 (artikel in Russisch; enkel abstract beschikbaar in het Engels).
Conclusion: "topical administration of Cyclamen europaeum is effective in patients with mild-moderate acute rhinosinusitis or exudative-purulent chronic rhinosinusitis, and no significant differences were observed with respect to the efficacy obtained with conventional therapy."

[3] Mullol J.. 2008. Material of the 22nd Congress of European Rhinologic Society and 27nd International Symposium of Infection and Allergy of the Nose, June 15-19 Crete, Greece: 27-29.

[4] Pfaar O.. 2008. Material of the 22nd Congress of European Rhinologic Society and 27nd International Symposium of Infection and Allergy of the Nose, June 15-19 Crete, Greece: 33-35.

[5] Integretated Clinical and Statistical Report. December 31st 2008.www.clinicaltrials.gov, NCT 00552773.

[6] Mullol J.. 2009. Trends on Rhinosinusitis Diagnosis and Treatment. Otolaryngol. Pol. 63(7): 3-4.

[7] Khechinashvili S. et al.. 2010. A New Method of Conservative OME Treatment. Bulletin of the Georgian National Academy of Sciences 4(3): 132-136.

[8] Method for Obtaining an Isolated Extract of the Plant Cyclamen europaeum L. and Its Use as a Therapeutic Agent. United States Patent 7105189.

Auteur:
 

Prof. Dr. K. Demeyer
VUB - FAFY
Laarbeeklaan 103,
B-1090 Jette.

Datum laatste actualisatie: 21 maart 2012

Expert: 
expert

Verdieping

 

 

Referenties

 

 

 

Met uitzondering van een snelle stijging na een éénmalige stootdosis, zijn er geen verschillen in de serumspiegels van 25-hydroxycholecalciferol tussen dagelijkse of maandelijkse toediening van vitamine D-preparaten. Een betere therapietrouw is een argument voor maandelijkse toediening. Er is een tendens naar verhoging van de gangbare doseringen omdat, ongeacht de toedieningsfrequentie, de optimale streefwaarde van 50 nmol/L (20 ng/mL ) 25-hydroxycholecalferol , het criterium voor een goede vitamine D-status, meestal niet bereikt wordt.

Vitamine D wordt beschikbaar gesteld via synthese in de huid onder invloed van zonlicht en via voeding of voedingssupplementen onder vorm van vitamine D2 (plantaardig ergocalciferol) of D3 (dierlijk cholecalciferol). Beide worden in de lever snel omgezet tot 25-hydroxycholecalferol (25(OH)D), dat op zijn beurt in de nier verder wordt geoxideerd tot 1,25-dihydroxycholecalferol (calcipotriol, 1,25(OH2)D). 1,25(OH2)D is de biologisch actieve vorm van vitamine D. Omdat D2 en D3 al snel uit het bloed verdwijnen wordt de vitamine D-status in het lichaam gemeten  door de bepaling van het gehalte aan 25(OH)D in serum. Serumspiegels <30 nmol/L (12 ng/mL) worden als te laag beschouwd en bloedspiegels  >125 nmol/L (50 ng/mL) zijn te hoog. De optimale streefwaarde bevindt zich in de buurt van 50 nmol/L  (20 ng/mL ).

We gaan ervan uit dat bovenstaande vraag betrekking heeft op D3 bevattende middelen zoals D-Cure®, Vista-D3® smelttabletten, vitamine D® Metagenics enz .. . De eenmalige maandelijkse toediening van één hoog gedoseerde ampul D-Cure®  (25000 IE) stemt rekenkundig nagenoeg overeen met een dagelijkse dosis van 10 druppels (800 IE/dag of 24000 IE/30 dagen). Beide preparaten zijn identiek qua samenstelling, de dosis buiten beschouwing gelaten.

Dagelijks of maandelijks? Enkele studies.

Studie 1

65 50-plussers (44% mannelijk) met heupfractuur werd gerandomiseerd en in 3 groepen ingedeeld. Afhankelijk van de groep kreeg elke patiënt ofwel een laaddosis van 0 IU (placebo), 50000 IU of, 100000 IU D2. Vanaf dan kregen alle patiënten dagelijks  1000 IU D3 gedurende 90 dagen. 25(OH)D-spiegels werden bepaald na de laaddosis, na 4 weken en na 3 maanden. Onmiddellijk steeg 25(OH)D in de 100,000 groep, maar er was geen significant verschil tussen placebo, 50000 en 100000 na 4-weken (69.3, 84.5, 75.6 nmol/L, p = 0.15) en 3 maanden (86.7, 84.2, 73.3 nmol/L, p = 0.09). Op het einde van de studie, bereikte nagenoeg 75% van de placebo- en 50000-groepen de gewenste therapeutische bloedspiegel (75 nmol/L), tegenover 44% van de 100000 groep. Als conclusie werd gesteld dat de dagelijkse dosis wellicht naar omhoog moet en dat de aangewende stootdosissen op termijn geen invloed hebben [Papaioannou, 2011 ].

Studie 2

48 vrouwen van gemiddeld  81 ±8 jaar, die een chirurgische ingreep ondergingen na een heupfractuur, werden in 3 groepen ingedeeld. Groep 1 kreeg een dagelijks vit D3-supplement van 1500 IU, groep 2 kreeg 10500 IU per week en groep 3  45000 IU elke 28 dagen.

De aanvangsconcentraties van 25(OH)D in serum bedroegen voor de dag-, week- en maandgroep 15.13 ± 6.9, 15.7 ± 10.1, en 16.2 ± 10.1 ng/ml, respectievelijk. Op dag 7 waren de spiegels significant gestegen in alle groepen (P<0.001). Bij de maandgroep stegen zelfs zowel serum 25(OH)D als 1,25-dihydroxyvitaminD (1,25(OH2)D) (P<0.012 elk), al na dag 1, wat niet geval was na de dag- of weekdosis. De stijging van 1,25(OH2)D was voorbijgaand, werd niet meer waargenomen bij de daaropvolgende dosissen en er was geen hypercalcemie.  Na 2 maanden bedroegen de respectievelijk serumconcentraties van 25(OH)D  voor de dag-, week- en maandgroep 33.2 ± 8.5, 29.2 ± 8.9, en 37.1 ± 10.3 ng/ml . De gevonden waarden verschillen dus niet significant van elkaar.  De onderzoekers besluiten dat vitamine D-supplementatie naar keuze kan gebeuren via dagelijkse,  wekelijkse of maandelijkse toediening. Men kiest daarbij best voor de methode die in de gegeven omstandigheden de beste garantie tot therapietrouw biedt [Ish-Shalom, 2008].

Studie 3

90 gezonde zogende jonge vrouwen en 88 nog kinderloze jonge vrouwen, allen van Arabische of Indische afkomst,  kregen hetzij 2000 IU D2/dag hetzij 60000 IU D2/maand gedurende 3 maanden toegediend. De meesten waren vitamine D deficiënt [25(OH)D< 50 nmol/L] bij aanvang van de studie. De 25(OH)D concentraties waren na 3 maanden significant hoger ten opzichte van de basislijn zowel bij de lacterende vrouwen (39.8 ± 12.4 en 25.2 ± 10.7 nmol/L, respectievelijk) als bij de nullipara (40.4 ± 23.4 en  19.3 ± 12.2 nmol/L, respectievelijk) (P<0.001 voor beide). In totaal was de vitamine D-supplementatie  bij slechts 21 (30%) van de 71 dames, die de studie volbrachten, effectief om de 25(OH)D-concentraties  boven de 50 nmol/L te krijgen (velen vielen af door zwangerschap). Hoewel er in deze studie sprake is van een iets sterkere stijging bij dagelijkse toediening in vergelijking met de maandelijkse,  kan dit volgens de auteurs worden toegeschreven aan het tijdstip van staalname dat in het geval van de maanddosis mogelijks niet voldoende representatief was voor alle tussentijdse serumwaarden. Globaal luidt ook hier de conclusie dat het weinig uitmaakt [Saadi , 2007].

Besluit

Uit voorgaande blijkt dat verschillen in opname en efficiëntie geen argumenten zijn om voorkeur te geven aan dagelijkse dan wel maandelijkse toediening van vitamine D-preparaten. Nog andere publicaties formuleren gelijkaardige conclusies [Binkley, 2007; Byrne , 1995]. Een betere therapietrouw is het enige argument voor maandelijkse toediening.

Zelfs een toediening van 100000 IU vitamine D, eenmaal om de 4 maanden gedurende 5 jaren (15 dosissen in totaal) doet de kans op fracturen met 22% dalen tegenover placebo bij 2686 65-plussers (2037 mannen, 649 vrouwen)   [Trivedi, 2003].

In alle studierapporten wordt wel de bezorgdheid uitgedrukt dat de gangbare doseringen voor vit D wellicht onvoldoende zijn om een blijvende optimale concentratie aan 25(OH)D te handhaven, ongeacht de toedieningsfrequentie. Een stootdosis van 500000 IU, gevolgd door een maandelijkse  onderhoudsdosis van 50000 IU wordt als oplossing voorgesteld. De bloedspiegel bereikt snel de gewenste waarde en behoudt die. Zonder de stootdosis wordt hetzelfde resultaat bereikt, maar pas na een drietal maanden  [Bacon, 2009].

Wat de opname betreft is het misschien nog nuttig te vermelden dat uit metingen van serum 25(OH)D is gebleken dat  vit D efficiënter wordt opgenomen met een vetrijke maaltijd dan met een vetarme maaltijd [Raimundo, 2011].

Referenties: 

[1] A. Papaioannou, C.C. Kennedy, L. Giangregorio, G. Ioannidis, J. Pritchard, D. A Hanley, L. Farrauto, J. DeBeer and J.D. Adachi, A randomized controlled trial of vitamin D dosing strategies after acute hip fracture: No advantage of loading doses over daily supplementation, BMC Musculoskeletal Disorders 2011, 12:135

[2] Ish-Shalom S, Segal E, Salganik T, Raz B, Bromberg IL, Vieth R.J, Comparison of daily, weekly, and monthly vitamin D3 in ethanol dosing protocols for two months in elderly hip fracture patients, Clin Endocrinol Metab. 2008 Sep;93(9):3430-5. Epub 2008 Jun 10.

[3] Saadi HF, Dawodu A, Afandi BO, Zayed R, Benedict S, Nagelkerke N., Efficacy of daily and monthly high-dose calciferol in vitamin D-deficient nulliparous and lactating women, Am J Clin Nutr. 2007 Jun;85(6):1565-71.

[4] N. Binkley, D. Gemar, R. Ramamurthy, J. Engelke, D. Krueger, M.K. Drezner, Daily versus Monthly Oral Vitamin D2 and D3: Effect on serum 25(OH)D concentration, Poster Presentations at the ASBMR 29th Annual Meeting Honolulu, HI September 16-20, 2007

[5] Bacon CJ, Gamble GD, Horne AM, Scott MA, Reid IR., High-dose oral vitamin D3 supplementation in the elderly, Osteoporos Int. 2009 Aug;20(8):1407-15. Epub 2008 Dec 20.

[6] F. V. Raimundo, G.A. Moreira Faulhaber, P. K. Menegatti, L. da Silva Marques, and T. Weber Furlanetto, Effect of High- versus Low-Fat Meal on Serum 25-Hydroxyvitamin D Levels after a Single Oral Dose of Vitamin D: A Single-Blind, Parallel, Randomized Trial, Int J Endocrinol. 2011; 2011: 809069.

[7] Byrne PM, Freaney R, McKenna MJ., Vitamin D supplementation in the elderly: review of safety and effectiveness of different regimes, Calcif Tissue Int. 1995 Jun;56(6):518-20.

[8] D.P. Trivedi, R. Doll, K.T. Khaw, Effect of four monthly oral vitamin D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial, BMJ, 2003;326:469

Auteur:

Luc Leyssens

Datum laatste actualisatie: 21/02/2012


Uw basiskennis opfrissen met Farmamozaïek?

Zie volgend onderwerp: Vitamine D

Expert: 
lucls5261
Rookstop voor chirurgie is zinvol, maar we vatten dit best al twee maanden voor de chirurgie aan.

Over de invloed van varenicline (Champix®) op de anesthesie, de kern van de vraag hier, is zo goed als niets terug te vinden.  De Belgische SKP leert ons niets, evenals de Amerikaanse of  Australische bijsluiter.

Vervolgens gaan we op zoek in de Micromedex, iets wat ieder IPSA lid nu kan doen (en erg warm aanbevolen wordt!)
We loggen in CEBAM.be met ons IPSA login en paswoord.  Vervolgens klikken we op in de “Martindale & Drugdex” (bovenaan links onder de hoofding “Uw Spip”).  Een nieuw venster wordt geopend en we klikken nog eens op Micromedex (blauwe rechthoek bovenaan rechts).  We typen de DCI naam varenicline in en klikken op “search” en klaar is kees.  We krijgen een grondige monografie, maar ook deze zoektocht levert geen precieze aanbevelingen op.  Geruststellend is wel dat we ondertussen niet veel belangrijke drug-drug interacties gerapporteerd zien, wat o.a. te wijten is aan het selectieve werkingsmechanisme van dit product.

Natuurlijk stellen we ons de vraag of het nog zinvol is om te varenicline op te starten 5 dagen voor de ingreep, en dat lijkt erg onwaarschijnlijk omdat het toch wat langer duurt alvorens we effectiviteit verwachten.  Gezien het gering voordeel, 5 dagen voor de ingreep, is de risico/baten analyse vlug gemaakt en kunnen we beter aan de patiënt afraden om varenicline overhaast op te starten.

Hieruit mogen we allerminst besluiten dat rookstop voor chirurgie niet zinvol is, wel integendeel!  In Australië is er een hele campagne rond opgebouwd.  En het is altijd de moeite om te stoppen:  na 8 uur normaliseert de bloeddruk, na 12 uur is het  CO en nicotinegehalte al dramatisch gezakt,  na een week beginnen de cilia in de luchtwegen aan hun inhaalbeweging, na drie weken genezen wonden sneller (niet onbelangrijk na een operatie),  en na acht weken zien we duidelijk minder long-complicatie na chirurgie……

Stoppen dus met roken! Maar het is duidelijk dat we dit best al twee maanden voor de chirurgie aanvatten.

We verwijzen ook graag nog naar vraag 164 over de combinatie van varenicline met nicotinesubstitutie.

Referenties: 

Auteur:
Prof. Hans De Loof
Universiteit Antwerpen

Datum laatste actualisatie: 5 juni 2012


Uw basiskennis opfrissen met Farmamozaïek?

Zie volgend(e) onderwerp(en): Stoppen met roken

Expert: 
loode1400
De kennis van de toxicologie van citrinine is bijna uitsluitend afkomstig van dierstudies. Exacte cijfers over de humane toxiciteit zijn niet gekend. Citrinine bevattende schimmels kunnen voedingswaren contamineren, maar een wettelijke verplichting tot residucontrole op citrinine of zijn ontbindingsproducten is er niet. De betekenis voor de volksgezondheid is bijgevolg niet bekend, maar is wellicht beperkt. Toch bestaat het vermoeden dat de consument er meer frequent mee in contact komt dan algemeen aangenomen, dit omwille van de waargenomen associatie met ochratoxine A, dat geregeld in voedsel wordt aangetroffen. Beide producten werken potentiërend en worden samen verantwoordelijk geacht voor ondermeer de endemische Balkan nefropathie.

Citrinine is een toxische metaboliet (mycotoxine), van bepaalde stammen van Penicillium, Aspergillus en Monascus schimmels.  Rode en gele pigmenten uit Monascus worden in China gebruikt voor het kleuren van voedingsproducten. Citrinine is een van de gele pigmenten. Commerciële Monascus producten, bekomen na cultiveren van de schimmel op gestoomde rijst, kunnen van 0.2 tot 17.1 µg/g citrinine bevatten. Citrinine heeft antibiotische eigenschappen ten aanzien van grampositieve bacteria, maar wordt te toxisch bevonden voor humaan gebruik. In Europa en in de Verenigde Staten is toevoeging van Monascuspigmenten niet toegelaten.

Citrinine komt geregeld samen voor met een ander mycotoxine, ochratoxine A. Beide producten worden samen verantwoordelijk geacht voor de endemische Balkan nefropathie, een menselijke nierziekte die voorkomt in Bulgarije, Roemenië en het vroegere Joegoslavië. Het wordt ook geassocieerd met de "yellow rice disease" in Japan en met nefropathieën bij varkens en gevogelte, ondermeer in Scandinavische landen.

Blootstelling

Citrinine bevattende  schimmels kunnen ongewild voedingswaren contamineren, voornamelijk granen (maïs, tarwe, rogge, gerst, haver, rijst) maar ook fruit. Studies geven aan dat citrinine detecteerbaar kan zijn in voedingswaren voor menselijke consumptie. De cijfers lopen uiteen van 10 tot 2000 µg/kg : vb. 320 - 920 µg/kg in appelen uit Portugal, 70 - 160 µg/kg in tomaten uit Canada, 12 µg/kg in mais uit India, enz.... om er enkele te noemen. Citrinine is niet thermostabiel in water en ontbindt ook in zure of alkalische milieus. Bijgevolg zal het vele bereidingsmethoden (maar ook analysemethoden) niet of slechts gedeeltelijk overleven. De ontbindingsproducten, in water gevormd bij 140-150°C, zijn evenwel ook toxisch.

Citrinine vinden we ook op sommige gefermenteerde kazen (vb Penicillium Camemberti) en sauzen. Het zou vanuit de oppervlakteschimmel enkele centimeters diep in kaas kunnen binnendringen. Tenslotte is ook al in vegetarische voedingsmiddelen, gekleurd met pigmenten van Monascus sp. citrinine teruggevonden.

Op dit ogenblik bestaat er geen wettelijke verplichting tot residucontrole noch op citrinine zelf, noch op zijn ontbindingsproducten.  Er zijn ook geen opsporingsprogramma's  om contaminatie van voedingswaren met citrinine systematisch op te volgen.  De werkelijke totale blootstelling van de consument aan citrinine en de algemene betekenis daarvan voor de volksgezondheid is bijgevolg niet bekend,  maar is wellicht heel beperkt. Toch vermoeden wetenschappers dat de mens er frequenter mee in contact komt dan algemeen aangenomen,  omwille van de waargenomen associatie met ochratoxine A, waarvan men wel weet dat het over de hele wereld regelmatig  in menselijk voedsel aangetroffen wordt.

Toxiciteit, carcinogeniciteit, teratogeniciteit

De kennis van de toxicologie van citrinine is bijna uitsluitend afkomstig van dierstudies. Humane gegevens over de acute en chronische toxiciteit zijn nauwelijks voorhanden. Bij relatief hoge dosissen is citrinine nefrotoxisch bevonden bij muizen, ratten, konijnen, varkens en kippen. Tabel 1 geeft een idee over de cytotoxiciteit  (IC50) op  diverse celculturen. De IC50 geeft aan welke concentratie van een inhiberende substantie nodig is om een bepaald biologisch proces, in dit geval de celgroei, tot de helft terug te brengen. Tabel 2 geeft een beeld van de acute 50% lethale orale dosis  (LD50), die verschilt naargelang de species, de toedieningsroute en de fysiologische condities.

Citrinine veroorzaakt tubulaire dilatatie en het verschijnen in de urine van proteïnen en proteïnecilinders (langwerpige, meestal doorzichtige en kleurloze uit eiwit bestaande fragmenten van de niertubuli). In de cylinders kunnen cellen, celfragmenten en granulair materiaal ingesloten zijn. In een verder stadium treedt necrose op van tubulair epitheel. Proximaal tubulair transport van organische ionen is gedaald. Er is controverse over de verklaring van het mechanisme van de toxiciteit. Oxidative stress ofwel een verhoogde permeabiliteit van mitochondriale membranen zijn gangbare hypotheses.

Citrinine veroorzaakt ook milde leverschade. Andere effecten  zijn vasodilatatie, bronchoconstrictie en een verhoogde  spiertonus. Het is ook embryocidaal en foetotoxisch bevonden zoals blijkt uit studies in muizen, ratten en kippen. De LD50 voor 4 dagen oude kippenembryo's is 80.5 µg (54.3 - 131 µg) per ei. Dosissen van resp. 50, 100 en 150 µg zorgden in resp. 46%, 48% en 73% van de overlevenden voor misvormingen.

Er zijn te weinig aanwijzingen om citrinine als carcinogeen te beschouwen. De International Agency for Cancer Research (IARC) klasseert het product in groep 3 ( = Not classifiable as to its carcinogenicity to humans ). Ochratoxine A wordt daarentegen gerangschikt in groep 2B (= Possibly carcinogenic to humans).

Over de interactie met ochratoxine A, waar citrinine meestal mee is geassocieerd, is weinig meer bekend dan het feit dat beide elkaar zouden potentiëren.

Tabel 1 Citrinine IC50 waarden in diverse celculturen

Celcultuur

IC50 / μmol L-1

 

 

 

24 h

48 h

72 h

Humane embryonale cellijn (HEK293)

-

120

80

Humane promyelocytenleukemiecellen (HL-60)

50

 

 

Varkensnier PK15

68

 

 

Vero cellen

 

220

 

 

Tabel 2 Citrinine LD50-waarden volgens toedieningsweg en diersoort

Species

Geslacht en leeftijd

Toedieningsweg

LD50 / mg kg-1 b.w.

Rat

M

oral

50

Rat

-

s.c.

67

Rat

-

i.p.

67

Rat

F, drachtig

s.c.

<35

Muis

M, BALB/C

i.p.

45

Guinese big

-

i.p.

37

Konijn

Dutch Belted rabbit

oraal

134

Konijn

New Zealand White rabbit

oral

>> 120

Konijn

-

i.v.

19

Kalkoen

M, 7 dagen oud

oraal

56

Pekingeend

M, 7 dagen oud

oraal

57

i.v.: intraveneus, s.c.: subcutaan, i.p.: intraperitoneaal

 

Referenties: 

[1] Flajs D, Peraica M., Toxicological properties of citrinin, Arh Hig Rada Toksikol. 2009 Dec;60(4):457-64. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20061247 )
 

[2] Bennett JW, Klich M., Mycotoxins, Clin Microbiol Rev. 2003 Jul;16(3):497-516. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12857779)
 

[3] Citrinin, Material Safety Data Sheet sc-358726, Santa Cruz Biotechnology Inc. (http://datasheets.scbt.com/sc-358726.pdf)
 

[4] Richard Lawley, Laurie Curtis, Judy Davis, The food safety hazard guidebook, Royal Society of Chemistry, 27-jun.-2008, ISBN 978-0-85404-460-3
 

[5] Alan Mortensen, Carotenoids and other pigments as natural colorants, Pure Appl. Chem., Vol. 78, No. 8, pp. 1477–1491, 2006. (http://iupac.org/publications/pac/pdf/2006/pdf/7808x1477.pdf)

 

Auteur:
Luc Leyssens

Datum laatste actualisatie: 14 februari 2012

Expert: 
lucls5261
Wij zien vandaag weinig redenen om aan te nemen dat supplementen met acetylcarnitine in deze context enig nut zouden hebben, abstractie makend van het alom tegenwoordige placebo-effect. De vermeende voordelen zijn speculatief, wat niet belet dat ze een individuele patiënt van dienst zouden kunnen zijn.

Bekende rol van carnitine

L-carnitine is een endogene  kwaternaire ammoniumverbinding, uit lysine en methionine aangemaakt in lever en nieren . De grootste hoeveelheden zijn terug te vinden in de metabool meest actieve organen: skeletspieren, hart, hersenen en ook in sperma. Vlees is de meest belangrijke externe bron van carnitine.

 

De hoofdrol van carnitine is die van vetzuurvehikel. Vetzuren,  door lipolyse vrijgemaakt uit vetvoorraden,  circuleren steeds in het celcytoplasma. De afbraak van die vrije vetzuren, beter bekend als de bèta-oxidatie, grijpt echter plaats binnen de mitochondrieën. L-Carnitine bindt vrije vetzuren uit het cytoplasma, waardoor de acylcarnitines ontstaan, die vervolgens  via een actief transportmechanisme doorheen de mitochondriale membraan worden geloodst. De acylcarnitines geven aan de binnenzijde het gebonden vetzuur weer vrij, waarbij vrij carnitine wordt gerecupereerd. Tijdens de bèta-oxidatie worden vetzuren met lange en middellange ketens telkens met 2 koolstofatomen ingekort, telkens met afsplitsing van een azijnzuurmolecule. Een C-18 vetzuur is bijgevolg goed voor 9 azijnzuurmoleculen, die via de Krebscyclus, heel wat beschikbare energie opleveren onder vorm van ATP. Het is dan ook niet verwonderlijk dat het meeste carnitine nodig is op plaatsen waar de metabole activiteit het grootst is.

Er bestaan primaire en secundaire vormen van carnitinedeficiëntie. Carnitinedeficiëntie kan aangeboren zijn of verworven tijdens het leven. Secundaire carnitinedeficientie is meestal geassocieerd met chronisch nierfalen, maar kan ook geïnduceerd worden door darmresectie, ernstige infectie of leverziekte.  Prematuren vertonen ook nog al eens tijdelijke carnitinedeficiënties door een verstoorde carntinesynthese en een onvolkomen tubulaire resorptie.

Bij een systemisch tekort aan carnitine is het vetzuurtransportmechanisme ontoereikend.  Alle door lipolyse vrijgemaakte vetzuren geraken bijgevolg door bèta-oxidatie niet  afgebroken. Het lichaam zoekt dan de alternatieve route van de omega-oxidatie om vetzuren te oxideren. Die levert evenwel geen ketenverkorting noch energie op, maar leidt tot de productie van dicarbonzuren met diverse ketenlengtes. In de urine verschijnt het typisch patroon van dicarbonzuuracidurie.  Klinisch is er een grote diversiteit aan verschijnselen zoals spierslapte en onvoldoende spiermassa, cardiomegalie, cardiomyopathie, leverdysfunctie. Personen met een erfelijke afwijking zijn voor hun leven gebonden aan  supplementen van carnitine maar kunnen daarmee een symptoomvrij normaal leven leiden.

Andere functies

Recente bevindingen wijzen op gunstige effecten van acylcarnitine- en carnitinesupplementen bij de behandeling van diverse neurologische aandoeningen. Vet is nochtans niet de hoofdbrandstof in de hersenen. Men vermoedt dat acylcarnitines in de hersenen een multifactoriële neuroprotectieve rol spelen, die niets te maken heeft met hun rol van vetzuurvehikel. Verschillende hypotheses doen de ronde en voor elk ervan zijn er studies te vinden, in vitro of op diermodellen, die deze of gene hypothese ondersteunen. Acylcarnitines zouden een invloed kunnen hebben in de synthese van lipiden, de membraansamenstelling wijzigen en stabilizeren, een modulerende rol spelen op genen en proteinen, de mitochondriale functie verbeteren, de antioxidantstatus verhogen en de cholinerge neurotransmissie stimuleren.

Omdat het beeld nog zo onvolledig is, is het voorbarig voorspellingen over het therapeutisch nut als vaststaand te beschouwen.  Deze zijn allerminst bewezen. Oudere studies suggereerden al een vertragend effect van acetylcarnitine op de achteruitgang van de cognitieve functies bij dementie. Dit wordt ondermeer in verband gebracht met de vermeende invloed op de cholinerge transmissie. Die resultaten worden door latere studies echter niet bevestigd. Een Cochrane review uit 2008 concludeert dat er voorlopig onvoldoende argumenten pleiten voor een toepassingen bij dementie [3].

Een andere toepassing die verband houdt met cognitieve functies is ADHD. Eén  gerandomizeerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, cross-over studie betreft de behandeling van 24 Nederlandse jongeren die ADHD-gedrag vertoonden, zoals bleek uit de resultaten van de Child Behavior Checklist (vragenlijst voor ouders) en de Conners teacher-rating score (vragenlijst voor onderwijzers).  Bij 13/24 jongens die carnitine kregen, verbeterde het gedrag thuis en op school. De aandacht verbeterde en het aggressief gedrag nam af [5]. 

ADHD is een frequent gedragsprobleem bij jonge jongens met het fragiel X syndroom. Dit is een erfelijke aandoening, die gepaard gaat met een verstandelijke handicap, op autisme gelijkend gedrag en dikwijls bepaalde uiterlijke kenmerken. Het is de meest voorkomende genetische oorzaak van mentale retardatie, op het syndroom van Down na. Eén gerandomizeerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, parallele, multicenter studie  (8 centra) betrof 63 FXS jongens tussen 6 - 13 jaar met ADHD, waarvan er na 1 jaar behandeling 51 in de statistische analyse werden opgenomen. De placebogroep kreeg enkel psychosociale therapie, de andere groep kreeg  psychosociale therapie en L-acetylcarnitine. Beide groepen verbeterden hun gedrag maar een sterkere reductie van de hyperactiviteit en grotere verbetering van het sociaal gedrag werden gemeten in patiënten, behandeld werden met L-acetylcarnitine [6].

Let wel het betreft hier geïsoleerde studies, geen meta-analysen noch reviews.

Conclusie

De geciteerde studies bieden geen rechtstreeks antwoord op de vraag, maar verklaren wellicht wel waarom het gebruik van acetylcarnitine als voedingssupplement hier en daar aangemoedigd wordt. De eventuele indicaties "studenten en mensen met cognitieve problemen" zijn door deductie afgeleid uit stellingen die nog onvoldoende zijn onderbouwd. Studies daaromtrent zijn niet te vinden. De vermeende voordelen zijn dus speculatief, wat niet belet dat ze een individuele patiënt van dienst zouden kunnen zijn.

Referenties: 

[1] Mi Yang, Muke Zhou, Jing Xiao, Ning Chen, Jian Guo, Li He, Ruxin Xing, L-carnitine for cognition in healthy subjects, The Cochrane Library 2011

[2] Jones LL, McDonald DA, Borum PR., Acylcarnitines: role in brain, Prog Lipid Res. 2010 Jan;49(1):61-75. doi: 10.1016/j.plipres.2009.08.004. Epub 2009 Aug 29.

[3] Sheila A Hudson, Naji Tabet, Acetyl-l-carnitine for dementia, The Cochrane Library 2008, 4.

[4] www.farmamozaiek.be, carnitine

[5] Reuter SE, Evans AM., Carnitine and acylcarnitines: pharmacokinetic, pharmacological and clinical aspects, Clin Pharmacokinet. 2012 Sep 1;51(9):553-72.

[6] Van Oudheusden LJ, Scholte HR. , Efficacy of carnitine in the treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder, Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002 Jul;67(1):33-8.

[7] Torrioli MG, Vernacotola S, Peruzzi L, Tabolacci E, Mila M, Militerni R, Musumeci S, Ramos FJ, Frontera M, Sorge G, Marzullo E, Romeo G, Vallee L, Veneselli E, Cocchi E, Garbarino E, Moscato U, Chiurazzi P, D'Iddio S, Calvani M, Neri G., A double-blind, parallel, multicenter comparison of L-acetylcarnitine with placebo on the attention deficit hyperactivity disorder in fragile X syndrome boys., Am J Med Genet A. 2008 Apr 1;146(7):803-12. doi: 10.1002/ajmg.a.32268.

[8] Sarris J, Kean J, Schweitzer I, Lake J., Complementary medicines (herbal and nutritional products) in the treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD): a systematic review of the evidence, Complement Ther Med. 2011 Aug;19(4):216-27.

Auteur:
Luc Leyssens

Datum laatste actualisatie: 8 januari 2013


Uw basiskennis opfrissen met Farmamozaïek?

Zie volgend(e) onderwerp(en): Carnitine

Expert: 
lucls5261
Er zijn indicaties gevonden in de literatuur over de relatie tussen de inname van bepaalde aminozuren en de b-endorfine concentratie in het lichaam. Echter, er zijn geen dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studies die dit effect werkelijk aantonen.

Endorfines zijn een onderdeel van de opoide peptiden. Drie groepen endorfines werden tot op heden in de wetenschappelijke literatuur beschreven: het betreft a-endorfine (een polypeptide bestaande uit 16 aminozuren), b-endorfine (31 aminozuren) en g-endorfine (17 aminozuren). Van deze drie endorfines wordt b-endorfine het meest vrijgesteld en dit gebeurt in het lichaam via afsplitsing uit een prohormoon, pro-opiomelanocortine genaamd. Dit prohormoon wordt vrijgesteld in de hypofyse en bevat de aminozuursequenties van vele stoffen waaronder o.a. endorfines en enkefalines (pijnbestrijdende pentapeptiden) [1].
Het blijkt dat endorfines voornamelijk worden afgescheiden bij pijn en als gevolg van stress, waarbij ze zowel de gevoels- als de emotionele pijn verlagen. Bepaalde langdurige fysieke activiteiten worden ook geassocieerd met endorfinevrijgave en ze zouden ook verantwoordelijk zijn voor gevoelens zoals "runner's high" en "adrenaline rush" [1].
Studies beschrijven ook dat de stimulatie van de tand pulpa [2] en motoneuronen [3] met elektrische impulsen de vrijgave van b-endorfine zouden stimuleren, en dat acute systemische ethanol inname [4] de vrijgave van bepaalde endogene opioide peptiden, waaronder b-endorfine, zouden stimuleren.

Er zijn een aantal indicaties te vinden in oudere wetenschappelijke literatuur die aangeven dat fenylalanine het b-endorfine systeem kan moduleren [5,6]. Een studie op fenylketonuriepatiënten [5] oppert dat fenylalanine de afbraak van endorfines zou vertragen door inhibitie van peptidase-enzymen. De auteurs suggereren dat het mogelijk is om het b-endorfine systeem te manipuleren door toediening van fenylalanine. Het geïnduceerde analgetisch effect in mensen is echter beperkt en zij duiden dit enkel aan als adjuvante pijntherapie. Een andere bron [6] geeft aan dat inname van een mengsel van D-aminozuren (D-fenylalanine en D-leucine) samen met electro-accupunctuur een groter analgetisch effect veroorzaakt dan beide behandelingen alleen. Ook hier wordt de hypothese geformuleerd dat D-aminozuren endorfines beschermen tegen peptidaseafbraak. Finaal werden echter geen recente dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studies gevonden die de inname van dergelijke aminozuren en hun effect op de endorfine vrijgave bestuderen. Samenvattend kan daarom gesteld worden dat er indicaties zijn dat bepaalde aminozuren de b-endorfine afbraak kunnen remmen in het lichaam, maar dat dit effect niet of onvoldoende werd onderzocht via klinische studies. De auteur raadt ook aan om patienten steeds door te verwijzen naar de arts indien zij inname van dergelijke supplementen overwegen.

Referenties: 

[1] Handbook of Biologically Active Peptides, A.J. Kastin, (Ed.), 2006, Elsevier, London, UK.

[2] Zubrzycka, M, Janecka, A, Effect of tooth pulp and periaqueductal central gray electrical stimulation on beta-endorphin release into the fluid perfusing the cerebral ventricles in rats, Brain Research 1405 (2011) 15-22.

[3] Khan S, Evans AAL, Hughes S, Smith ME, β-endorphin decreases fatigue and increases glucose uptake independently in normal and dystrophic mice, Muscle Nerve (2005) 481-486.

[4] Lam, M, Marinelli, P,Bai, L, Gianoulakis, C, Effects of acute ethanol on opioid peptide release in the central amygdala: an in vivo microdialysis study, Psychopharmacology 201 (2008) 261-271.

[5] Bach FW, Nielsen JB, Buchholt J, Lou H, Giittler F, Correlation between cerebrospinal fluid phenylalanine and beta-endorphin in patients with phenylketonuria, Neuroscience Letters, 129 (1991) 131-133

[6] Cheng, RSS, Pomeranz, B, A combined treatment with D-amino acids and electroacupuncture produces a greater analgesia than either treatment alone; naloxone reverses these effects, Pain 8 (1980) 231-236.

Auteur:
Debby Mangelings

Datum laatste actualisatie: 30 maart 2012


Uw basiskennis opfrissen met Farmamozaïek?

Zie volgend(e) onderwerp(en): Opioïde neurotransmissie

Expert: 
expert
Er is weinig of geen evidentie terug te vinden in de literatuur rond het gebruik van simethicone bij baby's met buikkrampjes. We verkiezen L. reuteri boven simethicone aangezien enkele goed onderbouwde studies een positief effect laten zien van L. reuteri bij darmkrampjes.

Goede vraag van een kritisch apotheker. We moeten ons niet zonder meer alles op de mouw laten spelden!

Er is in de literatuur wel wat terug te vinden over beide producten. We zetten de bevindingen even op een rij:

  • Er bestaat zeker evidentie over het nut van Lactobacillus reuteri (het actieve bestanddeel van Protectis). Savino et al. bestudeerden dit probioticum in een dubbel-blinde placebo-gecontroleerde studie met 46 baby's die borstvoeding kregen (25 in de L. reuteri-groep en 21 in de placebogroep). Het aantal maal dat de baby's huilden werd geregistreerd. Als responders werden beschouwd al diegenen die 50% reductie toonden in huilbuien t.o.v. de basislijn. Het aantal responders was significant hoger in de L. reuteri groep t.o.v. de placebogroep op dag 2 (20 vs. 8; p= 0,006), dag 14 (24 vs. 13; p= 0,007) en dag 21 (24 vs. 15; p= 0,036). Men analyseerde eveneens de stoelgang van de baby's. Enkel in de L. reuteri groep zag men een duidelijke verhoging van het aantal faecale lactobacillen (p=0,002) en een reductie van E. coli en ammonium (p=0,001). De auteurs vermoeden dat de microbiotische wijzigingen van de stoelgang verantwoordelijk zijn voor de klinische verbetering.
     
  • Een eerder door dezelfde onderzoeksgroep uitgevoerde studie vergeleek de effectiviteit van simethicone en L. reuteri. Hier bleek 95% van de baby's in de L. reuteri-groep een reductie te hebben van de krampen ten aanzien van slechts 7 % in de controlegroep. Ook al was deze studie niet dubbelblind en niet placebo-gecontroleerd, toch wijst ze in de richting van meer evidentie voor L. reuteri dan voor simethicone wat de reductie van krampen en de daarbij horende huilbuien betreft.
     
  • Een studie van Metcalf et al., uitgevoerd bij 83 baby's tussen de 2 en de 8 weken oud met darmkrampen, onderzocht het effect van simethicone (nvr: simethicone wijzigt de oppervlaktespanning van gasbellen, zodat ze verkleinen en beter doorheen de darm bewegen). In totaal werd het effect van 166 toedieningen bestudeerd. In 54% van de gevallen verbeterden de symptomen, in 22 % zag men een verslechtering en in 24 % was er geen verandering op te merken. De kans dat er verbetering, verergering of geen wijziging optrad was gelijk voor beide groepen (simethicone vs. placebo). 28% van de baby's reageerden positief op simethicone, 37% op placebo en 20% op beiden. Uitgaande van deze bevindingen besloten de auteurs dat simethicone niet meer effectief was dan placebo voor de behandeling van darmkrampjes bij baby's.
     
  • Ook de review van Lucassen et al. komt tot een gelijkaardig besluit. Ze stellen dat er geen evidentie terug te vinden is voor wat het gebruik van simethicone betreft. Deze review includeerde geen probiotica (werd in die periode amper gecommercialiseerd) en suggereerde dat de eliminatie van koemelkproteïnen en het substitueren van de melk door een hypoallergene formule doeltreffender was. De rol van sojamelk was minder duidelijk. Anticholinergica komen volgens de auteurs niet in aanmerking gezien de vele bijwerkingen van deze producten. Ze geven eveneens het advies om het kind niet te veel te stimuleren door oppakken of wiegen.
Referenties: 

[1] Lucassen P. et al. Effectiveness of treatments for infantile colic: systematic review. BMJ 1998; 316: 1563-1569.

[2] Metcalf T.J. et al. Simethicone in the treatment of infant colic: a randomized placebo-controlled multicenter trial. Pediatrics 1994; 94: 2934.

[3] Savino F. et al. Lactobacillus reuteri (American type culture collection strain 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study. Pediatrics 2007; 119: e124-e130.

[4] Savino F. et al. Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infantile colic: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Pediatrics 2010; 126: e526-e533.

[5] Rogovik A.L. & Goldman R.D. Treating infants’ colic. Canadian Family Physician 2005; 51: 1209-1211.

Auteur:
 

Lies Leemans

Datum laatste actualisatie: 3 februari 2012

Expert: 
liels4316
Het is niet gekend of een melatonine-preparaat met directe vrijstelling (bv. melatonine magistraal) nu al dan niet beter werkt dan melatonine met vertraagde vrijstelling (bv. Circadin) in de behandeling van slapeloosheid (geen studies terug te vinden in de literatuur). Er bestaan geen richtlijnen voor dosering van melatonine bij kinderen. Medicamenteuze behandeling van slaapproblemen bij kinderen is slechts in uitzonderlijke gevallen nodig en dient steeds onder begeleiding van een arts te gebeuren.

Waarom zou melatonine magistraal beter werken dan Circadin® (melatonine met vertraagde vrijstelling)?

De plaats van melatonine bij slapeloosheid is beperkt. Er is geen effect op de slaapkwantiteit en -kwaliteit aangetoond van kortwerkend melatonine [1].

In de literatuur zijn geen studies over de behandeling van slapeloosheid terug te vinden die melatonine-preparaten met directe vrijstelling vergelijken met preparaten met vertraagde vrijstelling. Door dit gebrek aan studies weten we niet of een melatonine-preparaat met directe vrijstelling (bv. melatonine magistraal) nu al dan niet beter werkt dan melatonine met vertraagde vrijstelling (bv. Circadin®).

Melatonine wordt ook soms gebruikt bij slaaptekort t.g.v. jetlag. Een Cochrane-review [2] over dit onderwerp maakt wel melding van één studie die 2 preparaten met onmiddellijke vrijgave (0.5 mg en 5 mg melatonine) vergelijkt met melatonine met vertraagde vrijgave (2 mg) [3]. Men stelde vast dat het slow-release preparaat minder effectief was dan de fast-release preparaten. De auteurs suggereren dat een puls melatonine (wat kortstondig een hoge plasmaconcentratie geeft) mogelijks beter werkt dan een vertraagde vrijstelling van melatonine (wat lagere plasmaconcentraties gespreid over een langere periode geeft).   

Wat is de dosis voor een kind van 10 jaar?

Er zijn nog maar weinig goede klinische studies uitgevoerd over het gebruik van melatonine in de behandeling van slaapproblemen bij kinderen (zie Qbox vraag 89 "Een kind van 8 jaar …” 9/06/2010). Door dit gebrek aan studies zijn er geen evidence-based richtlijnen voor dosering voorhanden.

Slaapproblemen bij kinderen worden hoofdzakelijk niet-medicamenteus aangepakt (d.m.v. slaaphygiëne en slaaptraining). Medicamenteuze behandeling (bv. met melatonine) is slechts in uitzonderlijke gevallen noodzakelijk en dient onder toezicht van een arts te gebeuren [4]. Aflevering van melatonine in zelfzorg (voor kinderen) is af te raden, niet alleen wegens het gebrek aan richtlijnen over de juiste dosering maar ook omdat een arts eerst mogelijke andere oorzaken van het slaapprobleem kan uitsluiten. Daarenboven is er momenteel nog niets gekend over de veiligheid van melatonine op langere termijn.

Meer info over de niet-medicamenteuze aanpak van slaapproblemen bij het kind is te vinden op de website van Kind & Gezin: http://www.kindengezin.be/opvoeding/opvoedingsvragen/slapen/slaapproblemen/

Referenties: 

[1] Transparantiefiche ‘Aanpak van slapeloosheid’ (BCFI, oktober 2010), via www.bcfi.be

[2] Herxhaimer A & Petrie KJ. Melatonin for the prevention and treatment of jetlag. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 2. Art. No.: CD001520.

[3] Suhner A, Schlagenhauf P, Johnson R, Tschopp A, Steffen R. Comparative study to determine the optimal melatonin dosage form for the alleviation of jet lag. Chronobiology International 1998b;15:655–66.

[4] BMJ Best Practice ‘Dyssomnias in children’. Geraadpleegd op 18/01/2012.

Auteurs:

Dr apr Els Mehuys (UGent)
Prof Dr Koen Boussery (UGent)

Datum laatste actualisatie: 25 januari 2012


Uw basiskennis opfrissen met Farmamozaïek?

Zie volgend(e) onderwerp(en): Melatonine

Expert: 
elsms0196
Inhoud syndiceren