Skip to Content

Wat zou deoorzaak kunnen zijn voor de contra-indicatie die Delphi Care (Farmad) vermeldt tussen Leponex (clozapine) en Pantomed (pantoprazol)? Het risico op agranulocytose zou zo sterk toenemen dat de combinatie gecontra-indiceerd is.

De incidentie van clozapine-geïnduceerde granulocytopenie bedraagt ongeveer 3%, deze op agranulocytose ongeveer 0.8%. Clozapine versnelt de apoptose van neutrofielen. Blijkbaar is er een significante bijdrage van comedicatie tot de hematologische problemen. De schuldigen zijn voornamelijk middelen die inwerken op het autonoom zenuwstelsel, anti-infectieuze middelen, protonpompinhibitoren en andere gastrointestinale middelen. Dat de combinatie van pantoprazol en clozapine het risico voor hematologische problemen verhoogt wordt toegeschreven aan een additief effect tussen beiden. Daarover bestaan er geen studies.

Gebruik van clozapine is geassocieerd met een verhoogd risico op hematologische problemen, met in het bijzonder een daling van het aantal witte bloedcellen en het absoluut aantal neutrofiele granulocyten. Individuën met een lichte leukopenie (3000/mm3 > WBC >2000 /mm3 ) bij opstart van de therapie, lopen een ernstig risico voor agranulocytose, dit is een daling van het absoluut aantal neutrofiele granulocyten onder 500/mm3. De complicaties van agranulocytose kunnen ernstig zijn met in de eerste plaats een verhoogd risico op  infectie, zelfs met mogelijk fatale afloop [1]. Een therapie met clozapine dient dan ook permanent gepaard te gaan met een controle van het aantal witte bloedcellen en in het bijzonder de neutrofiele granulocyten [2].

DelphiCare vermeldt dat nagenoeg 40% van de patiënten, die tijdens het gebruik van clozapine agranulocytose ontwikkelden, ook andere geneesmiddelen namen die aanleiding konden geven tot agranulocytose. De incidentie van clozapine-geïnduceerde granulocytopenie bedraagt ongeveer 3%, deze op agranulocytose ongeveer 0.8% [3].

Een recente retrospectieve studie [1] bij psychiatrische patiënten onder behandeling met clozapine bevestigde nog eens de significante bijdrage van comedicatie tot de hematologische problemen. De schuldigen zijn voornamelijk middelen die inwerken op het autonoom zenuwstelsel, anti-infectieuze middelen, protonpompinhibitoren en andere gastrointestinale middelen . In de subset van 26 patiënten die als comedicatie een protonpompinhibitor of ranitidine kregen, ondervonden er 24 (96%) ongewenste hematologische bijwerkingen, wat het risico tot agranulocytose doet stijgen. 

Verder zijn er diverse geïsoleerde rapporten over de interactie van protonpompinhibitoren met clozapine [4]. In tegenstelling tot clozapine, behoren protonpompinhibitoren echter zelf niet tot de lijst van middelen die frequent worden geassocieerd met agranulocytose.

Over het mechanisme van de hematologische  bijwerkingen van clozapine ontbreekt een duidelijk inzicht. Hoewel de meest patiënten die clozapine gebruiken geen agranulocytose ontwikkelen, vertonen ze toch steeds wel een immuunrespons met een stijging van inflammatoire cytokines zoals IL6, alsook een vrijgave van onrijpe neutrofielen met neutrofilie. Clozapine, alsook het verwante olanzapine, worden metabool geoxideerd tot reactieve nitrenium-ionen, die covalente bindingen aangaan met de neutrofielen.  De clozapinemetaboliet blijkt echter op equimoleculaire basis een grotere affiniteit  voor neutrofielen te hebben dan de olanzapinemetaboliet. Dat wordt vooralsnog speculatief in verband gebracht met het veel lagere risico van olanzapine voor het onstaan van agranulocytose [7].  Clozapine daarentegen versnelt de apoptose van neutrofielen [6].

Over de hematologische bijwerkingen van pantoprazol en andere protonpompinhibitoren vinden we enkel case reports, wat wijst op het uitzonderlijk karakter van deze bijwerking [8,9]. Er is dan sprake van leukopenie, zelden van agranulocytose. Dat de combinatie van pantoprazol en clozapine het risico voor hematologische problemen verhoogt wordt toegeschreven aan een additief effect tussen beiden. Daarover bestaan er geen studies.

Referenties: 

[1] Shuman MD1, Trigoboff E, Demler TL, Opler LA., Exploring the potential effect of polypharmacy on the hematologic profiles of clozapine patients, J Psychiatr Pract. 2014 Jan;20(1):50-8.

[2] Samenvatting Kenmerken Product Leponex®, geraadpleegd op 10 november 2014

[3] DelphiCare APB, geraadpleegd op 30/10/2014

[4] Philipps RJ, Lee Demler T, Lee C., Omeprazole-induced blood dyscrasia in a clozapine-treated patient, Innov Clin Neurosci. 2012 Sep;9(9):14-7.

[5] Anonymous, Major medications with a definite association with agranulocytosis (zoekterm agranulocytosis), Database UpToDate, WoltersKluwer, geraadpleegd op 10 november 2014

[6] David M. Mintzer, Shira N. Billet, and Lauren Chmielewski, Drug-Induced Hematologic Syndromes, Advances in Hematology, vol. 2009

[7] Ng W, Kennar R, Uetrecht J., Effect of clozapine and olanzapine on neutrophil kinetics: implications for drug-induced agranulocytosis, Chem Res Toxicol. 2014 Jul 21;27(7):1104-8.

[8] Gouraud A, Vochelle V, Descotes J, Vial T., Proton pump inhibitor-induced neutropenia: possible cross-reactivity between omeprazole and pantoprazole, Clin Drug Investig. 2010;30(8):559-63.

[9] Heeringa M, Bijwerkingen van protonpompremmers: Ernstige reacties niet uitgesloten, Pharmaceutisch Weekblad, 3 november 2000 Jaargang 135 Nr. 44

 

Auteur:
Luc Leyssens

Datum laatste actualisatie: 10 november 2014

Expert: 
lucls5261