Skip to Content

In de bijsluiter van litican staat er: "als u borstkanker heeft of had, bespreek dit dan met uw arts." waarom staat dit op de bijsluiter? Is dit voor alle borsttumoren? Ook voor ductaal triple negatief borstcarcinoom?

De evidentie voor een proliferatief effect van antidopaminerge middelen bij de hormoongevoelige borstkankers is zeer zwak. Met het nodige voorbehoud en puur theoretisch verwachten we dat triple-negatieve borsttumoren niet ongunstig beïnvloed kunnen worden door antidopaminerge producten, althans niet in synergie met oestradiol omdat bij deze tumoren hormoonreceptoren afwezig zijn.

Alizapride is in slechts weinig landen in de handel (België, Duitsland, Frankrijk, Nederland, Italië), wat wellicht verklaart waarom er geen productspecifieke studies werden gevonden die de vraag beantwoorden. Alizapride werkt in  op de chemoreceptor triggerzone door antagonisme van de dopaminereceptoren. Onder de bijwerkingen noteren we hyperprolactinemie, gynaecomastie en extrapyramidale reacties. Hyperprolactinemie  leidt tot galactorroe en amenorroe bij vrouwen en tot impotentie bij mannen [1,2]. We zochten aanknopingspunten bij andere antidopaminerge middelen, de antipsychotica.   

Antidopaminerge middelen en de prolactinesecretie

De kwestie van een mogelijk ongunstig effect op de ontwikkeling van borstkanker wordt steeds in verband gebracht met hyperprolactinemie [3]. Prolactine is een hormoon, geproduceerd door de lactotrofe cellen in de hypofysevoorkwab, gelegen buiten de bloed-hersenbarrière. Tijdens de zwangerschap wekt prolactine borstvergroting op, tijdens het zogen stimuleert het de melkproductie.

Steroïdhormonen en neurotransmitters kunnen de afscheiding zowel afremmen als stimuleren. Dopamine uit de hypothalamus is de belangrijkste ‘prolactine inhibiting factor’. Het blokkeert een receptor op de membranen van de lactotrofe cellen  en remt sterk de vrijgave van prolactine. De remmende werking van dopamine wordt door een postsynaptische blokkade van dopaminerge receptoren tenietgedaan. Vooral antipsychotica of metabolieten ervan met een hoge affiniteit voor D2-dopaminereceptoren en met hydrofiele eigenschappen stimuleren de afscheiding van prolactine. Omdat de meeste klassieke antipsychotica een hoge affiniteit voor D2-dopaminereceptoren hebben, induceren zij in sterkere mate hyperprolactinemie dan de atypische middelen met een geringere affiniteit voor D2-dopaminereceptoren [3,4] Door farmaca geïnduceerde galactorroe komt veelvuldig voor. Het kan zich voordoen na gebruik van antidepressiva, antipsychotica, tranquilizers, antihypertensiva of anti-epileptica. Ook oestrogenen, endogene zowel als exogene, stimuleren de prolactinesecretie, zowel door directe stimulatie van de lactotrofe cel als door het antagoneren van dopamine [4].

Prolactine onderdrukt ook de afgifte en de werking van gonadoreline. Hierdoor kunnen de oestrogeen- en testosteronspiegels verlaagd zijn, wat bij vrouwen acne en mannelijke beharing kan veroorzaken. Op de lange termijn is een verhoogde kans op osteoporose en borstkanker mogelijk [3].

Invloed op borstkanker

De nochtans zeer zwakke in vivo evidenties voor mogelijke proliferatieve effecten van prolactine op tumorweefsel worden nog verder in twijfel getrokken door meer recente in vitro testen. Die recente studies suggereren echter wel dat de werking van prolactine wel eens zou kunnen beïnvloed zijn door het hormonaal milieu. Die hypothese wordt sterk ondersteund door in vivo testen waaruit is gebleken dat prolactine de celproliferatie van estradiol-gestimuleerde celculturen stimuleert. Er zou dan een sterk regulerende invloed op borstkankercellen uitgaan vanwege prolactine en oestradiol samen. Microarray analysen op  humane borstkankercellen (T47D) wijzen uit dat 12 genen geregeld worden door estradiol, 57 door prolactine en 105 genen door beide samen  [5].

De literatuur geeft geen eenduidig antwoord op de vraag of antipsychotica die de prolactinespiegel verhogen, bij vrouwen een groter risico op het ontwikkelen van borstkanker geven [3] Blijft nog de vraag of bovenstaand besluit voor alle borstkankers geldt en in het bijzonder ook voor de triple-negatieve borstkankers. Bij deze vorm van borstkanker heeft de tumor geen receptoren voor oestrogeen en progesteron en ontbreekt ook de humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2). Triple negatieve tumoren zijn niet hormoongedreven  [6]. Met het nodige voorbehoud zouden we daarom kunnen besluiten dat  triple-negatieve borsttumoren niet ongunstig beïnvloed kunnen worden door antidopaminerge producten, althans niet in synergie met oestradiol.

De dopaminereceptor blijkt wel nog een eigen rol te kunnen spelen in het verhaal. Oude antidopaminerge middelen zoals thioridazine kunnen zich selectief tegen neoplastische cellen richten. Het gaat dan om kankerstamcellen die dopaminereceptoren bevatten en die verder kunnen ontwikkelen tot leukemieën, maar ook dopaminereceptoren aanwezig op borstweefselcellen worden geremd [7]. De hypothese wordt verder ondersteund door de waarneming dat schizofreniepatiënten, behandeld met antipsychotica een verlaagde incidentie van prostaat-, rectum- en colonkanker vertonen [3,8]. Andere studies vermelden een lagere incidentie van kankers bij Parkinsonpatiënten dat ze toeschrijven aan de ondermaatse dopaminewerking, eigen aan deze ziekte [3].

Referenties: 

[1] DelphiCare, http://delphicare.apb.be/, geraadpleegd op 11 jni 2014

[2] Naamloos, Alizapride, bijwerkingen, Farmacotherapeutisch kompas

[3] Nijpels MAC, Harnisch E, Gijsbers van Wijk CMT, Borstkanker in de familieanamnese: een mogelijke contra-indicatie voor dopamineantagonisten, Tijdschrift voor Psychiatrie, 48(2006)6, 481-485

[4] Assies J, Galactorroe, Ned Tijdschr Geneeskd. 1990;134:1840-3

[5] Rasmussen LM1, Frederiksen KS, Din N, Galsgaard E, Christensen L, Berchtold MW, Panina S., Prolactin and oestrogen synergistically regulate gene expression and proliferation of breast cancer cells, Endocr Relat Cancer. 2010 Aug 16;17(3):809-22.

[6] Naamloos, Triple-negatieve borstkanker, Borstkankervereniging Nederland

[7] Sachlos E, Risueño RM, Laronde S, Shapovalova Z, Lee JH, Russell J, Malig M, McNicol JD, Fiebig-Comyn A, Graham M, Levadoux-Martin M, Lee JB, Giacomelli AO, Hassell JA, Fischer-Russell D, Trus MR, Foley R, Leber B, Xenocostas A, Brown ED, Collins TJ, Bhatia M., Identification of drugs including a dopamine receptor antagonist that selectively target cancer stem cells., Cell. 2012 Jun 8;149(6):1284-97.

[8] Dalton SO, Mellemkjaer L, Thomassen L, Mortensen PB, Johansen C., Risk for cancer in a cohort of patients hospitalized for schizophrenia in Denmark, 1969-1993, Schizophr Res. 2005 Jun 15;75(2-3):315-24. Epub 2004 Dec 13.

 

Auteur:
Luc Leyssens

Datum laatste actualisatie: 12 juni 2014

Expert: 
lucls5261