Skip to Content

Wat is de dosering bij langdurig gebruik van azithromycine? Initieel was er een dagelijkse toediening voorgeschreven gedurende 4 weken. Omwille van het risico op ototoxiciteit besliste een andere arts om dit te verminderen naar 3 x per week.

Opeenvolgende klinische studies toonden aan dat azithromycine exacerbaties kan verminderen bij de behandeling van mucoviscidose, COPD, diffuse panbronchiolitis en bronchiolitis obliterans tengevolge van transplantatie. De meeste studies hanteren doseringen van 250 mg/dag of 500 mg 3 x per week. De voorkeur voor lagere dosissen heeft alles te maken met het toenemend belang van bijwerkingen als gevolg van een langdurige toepassing. Minder frequente dosering is mogelijk omwille van de hoge weefselconcentratie en de lange halfwaardetijd van azithromycine. Een hogere dosis 1 maal per week wordt geassocieerd met gastro-intestinale problemen en is geen goede optie.

Jarenlange ervaring  bracht aan het licht dat macroliden naast antibacteriële ook ontstekingsremmende eigenschappen bezitten. Het ondersteunend gebruik van macrolide-antibiotica, in het bijzonder azithromycine in lage dosis, bij chronische, inflammatoire respiratoire aandoeningen, werd en wordt nog steeds uitgebreid onderzocht.

Opeenvolgende klinische studies toonden gunstige resultaten bij de behandeling van mucoviscidose, COPD, diffuse panbronchiolitis en bronchiolitis obliterans tengevolge van transplantatie. De evidenties dat macroliden ook effectief zouden zijn bij de langetermijn behandeling van chronisch astma zijn minder overtuigend. Een mogelijke verklaring zou zijn dat de therapie enkel werkt bij bepaalde subtypen van astma [1].

Waarom een lagere dosis?

De voorkeur om lagere dosissen te hanteren heeft alles te maken met het toenemend belang van bijwerkingen als gevolg van een langdurige toepassing.  Een dagelijkse dosis van 250 mg, gedurende 1 jaar toegepast, doet bij COPD het aantal acute exacerbaties en bijgevolg ook het aantal ziekenhuisopnamen significant dalen.  De risico-batenverhouding is zonder meer gunstig voor COPD-patiënten met een aanzienlijk risico tot exacerbaties, maar die geen last hebben van gehoorproblemen, van tachycardie, noch gevoelig zijn voor verlenging van  QT-interval (gevaar voor torsades de pointes). Wel is een frequente controle op mogelijke gehoor- of hartproblemen noodzakelijk [2].

Een andere studie hanteert een doseringsschema van 500 mg 3 maal per week. Deze auteurs melden ook dat azithromycine een beter veiligheidsprofiel heeft dan andere macroliden en daarom te verkiezen is boven ondermeer erythromycine [3].

In verband met mucoviscidose kan verwezen worden naar een Cochrane review, de laatst bijgewerkte versie dateert van 2012, waarin 31 studies onder de loupe werden genomen. Tien daarvan werden weerhouden, samen goed voor 959 patiënten. 8 op 10 studies vergeleken azithromycine met placebo en twee vergeleken twee doseringsregimes van azithromycine. Vijf studies, die azithromycine met placebo vergeleken, hadden een zeer laag bias-risico en demonstreerden een matige maar consistente verbetering van de éénsecondewaarde of FEV1-waarde (Forced Expiratory Volume in 1 second) over een periode van 6 maanden (gemiddeld verschil na 6 maanden: 3.97% (95% confidentie interval 1.74% tot 6.19%; n = 549, uit 4 studies). Patiënten behandeld met azithromycine hadden bovendien nagenoeg dubbel zoveel kans om vrij te blijven van exacerbaties. De odds ratio bedroeg 1.96 (95% confidentie interval  1.15 - 3.33) [4].

Een regime van 500 mg, 3  maal per week  (250 mg bij een lichaamsgewicht <40 kg) werd toegepast in een aantal van de geëvalueerde studies. Het ging hierbij om 547 patienten, die bijdroegen tot de positieve resultaten van de behandeling gerapporteerd in deze review. Het middel bleek ook goed te worden getolereerd met dit regime. Een grotere dosis eenmaal per week maakte ook deel uit van het proefopzet, maar dit regime werd geassocieerd  met significante gastrointestinale bijwerkingen en werd als strategie voor langdurig gebruik niet goed bevonden [4].

Dagelijks of 3 maal wekelijks gebruik van een macrolide werd zelfs effectief bevonden bij de onderhoudsbehandeling van mucoviscidose in patiënten, gekoloniseerd met Pseudomonas [5].

Drie  multicenter, gerandomizeerde trials toonden vermindering van exacerbaties ten opzichte van placebo bij niet-mucoviscidose patiënten met bronchiectasie. Bronchiëctasieën zijn blijvende verwijdingen van delen van de luchtwegen door beschadiging van de bronchuswand. De oorzaak is meestal een ernstige luchtweginfectie. Personen met een chronische longaandoening zoals mucoviscidose, maar ook andere,  zijn meer vatbaar voor infecties en lopen meer risico op het ontstaan van bronchiëctasie. Ook bij deze studies variëren de gehanteerde regimes tussen 250 mg/dag of 500 mg, 3 x per week [5].

Hoe werkt het?

Hoe dit gunstig effect tot stand komt is niet geweten, maar wellicht dragen zowel antibacteriële als anti-inflammatoire eigenschappen bij. Een diversiteit van alternatieve mechanismen werd voorgesteld, waaronder een reductie van de biofilm rond virulente gram negatieve organismen zoals P. aeruginosa, vertraging van de neutrofiele  influx, stabilizatie van nucleaire en cellulaire membranen en een verlaging van het refluxrisico door bevordering van de maaglediging [5].

De farmacokinetiek van azithromycine is vrij uniek en wordt gekenmerkt door een aanzienlijke intracellulaire opname en trage excretie via de nier. De intracellulaire concentratie blijkt 400 à 800 maal hoger te zijn dan de serumconcentratie. Die hoge weefselconcentraties en de lange halfwaardetijd van azithromycine heeft voor gevolg dat minder frequente doseringsregimes, vb driemaal per week, mogelijk zijn, wat voor mucopatiënten interessant is. De hoge intracellulaire concentratie kan zowel de antimicrobiële als de anti-inflammatoire effecten versterken en de effectiviteit van lage dosissen verklaren [5].

Macroliden zouden zelfs een zekere antivirale werking hebben en bovendien de gevoeligheid voor corticosteroïden kunnen herstellen. Een vrees is wel dat het meer intensief voorschrijven de resistentieontwikkeling in de hand werkt.  Dit wordt ook effectief vastgesteld bij individuele patiënten maar de globale impact op grotere populaties is niet bekend. Resistentie zou mogelijk kunnen worden  vermeden met nieuwe macroliden zonder antibacteriële doch met enkel anti-inflammatoire eigenschappen [1].

Referenties: 

[1] Cameron EJ, McSharry C, Chaudhuri R, Farrow S, Thomson NC., Long-term macrolide treatment of chronic inflammatory airway diseases: risks, benefits and future developments., Clin Exp Allergy. 2012 Sep;42(9):1302-12.

[2] Albert RK, Connett J, Bailey WC, Casaburi R, Cooper JA Jr, Criner GJ, Curtis JL, Dransfield MT, Han MK, Lazarus SC, Make B, Marchetti N, Martinez FJ, Madinger NE, McEvoy C, Niewoehner DE, Porsasz J, Price CS, Reilly J, Scanlon PD, Sciurba FC, Scharf SM, Washko GR, Woodruff PG, Anthonisen NR; COPD Clinical Research Network., Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD., N Engl J Med. 2011 Aug 25;365(8):689-98.

[3] Pomares X, Montón C, Espasa M, Casabon J, Monsó E, Gallego M., Long-term azithromycin therapy in patients with severe COPD and repeated exacerbations., Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2011;6:449-56.

[4] Southern KW, Barker PM, Solis-Moya A, Patel L., Macrolide antibiotics for cystic fibrosis., Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov 14;11:CD002203.

[5] Database UpToDate, WoltersKluwer, zoektermen "Bronchiectasis" en "Diffuse panbronchiolitis", geraadpleegd op 6/1/2014

 

Auteur:
Luc Leyssens

Datum laatste actualisatie: 7 januari 2014

Expert: 
lucls5261