Skip to Content

Bewaarmiddelen in oogdruppels zouden schadelijk zijn voor het oog en dus beter vermeden worden. Is hier evidentie voor? Het gaat vooral over benzalkoniumchloride, maar 'zachtere bewaarmiddelen' zouden blijkbaar ook schadelijk zijn.

Dat er een spanningsveld bestaat tussen enerzijds de noodzaak om bewaarmiddelen toe te voegen en de nadelige effecten ervan, is onbetwistbaar. Het ideaal bewaarmiddel moet effectiviteit en veiligheid combineren, maar bestaat niet. Farmaceutische bedrijven worden gestimuleerd om waar mogelijk preparaten te ontwikkelen, die vrij zijn van conserveermiddelen.

Om bacteriële groei en biodegradatie tegen te gaan worden in topische oogpreparaten voor meermalig gebruik diverse bewaarmiddelen toegepast. Die kunnen evenwel ongewenste effecten veroorzaken, zoals irritatie, uitdroging of beschadiging van cellen. De ernst daarvan hangt af van de aard en de concentratie van het toegevoegde conserveermiddel, maar is tevens evenredig met de duur van de blootstelling. Bij aandoeningen zoals glaucoom en het droge ogen-syndroom, die  een langdurige applicatie vergen, is voorzichtigheid nog meer geboden.

Benzalkoniumchloride

Het meest gebruikte conserveermiddel in oogpreparaten is het detergent benzalkoniumchloride. Detergenten veroorzaken bacteriële celdood door destabilisatie van de lipidenstructuur van de bacteriële celmembraan, waardoor de celinhoud vrijkomt. Het is een zeer efficiënt middel, temeer omdat het door zijn detergerende werking  ook intercellulaire juncties van de hoornvliesepitheelcellen doorbreekt, waardoor werkzame stoffen gemakkelijker de voorste oogkamer kunnen binnendringen.

Zowel het membraanverstorend als het oplossend effect op de intercellulaire kleefstof zijn uiteraard tevens nadelig.  Degeneratie van het hoornvliesepitheel en een verhoogde permeabiliteit van het hoornvlies  zijn goed gedocumenteerde bijwerkingen. Oogirritatie is daardoor mogelijk. De cytotoxische effecten zijn cumulatief en worden ernstiger naarmate het gehalte en/of de blootstellingsfrequentie toenemen. Tevens kan ook de verstoring van de lipidenfractie in de traanvloeistof de traanfilm destabiliseren. Vooral bij glaucoompatiënten is dit problematisch, omdat die een snellere basale turnover van traanvloeistof vertonen. Tenslotte mag ook het allergeen vermogen van benzalkoniumchloride niet worden vergeten.

Andere bewaarmiddelen

Chlorbutanol veroorzaakt, minder snel dan benzalkoniumchloride,  irritatie en eventueel hoornvliesontsteking. Het is aangetoond  dat de celdelingsfrequentie van hoornvliesepitheelcellen afneemt na blootstelling aan chlorbutanol, maar de stabiliteit van de traanfilm wordt niet beïnvloed. Chlorbutanol wordt nog weinig gebruikt omdat het bij kamertemperatuur na verloop van tijd ontbindt. Ook chlorobutanol veroorzaakt bacteriële cel lysis door verstoring van de lipidenconfiguratie in de  microbiële  celmembraan.

Oxidatieve conserveermiddelen, zoals natriumboraat, penetreren de bacteriële membraan en brengen veranderingen aan in DNA-, eiwit en lipidencomponenten van de bacteriecel. Zij zijn minder toxisch voor de oppervlaktecellen van het oog. De schade die ze kunnen aanrichten is miniem aan de lage concentraties toegepast in  oogpreparaten. Natriumboraat ontbindt dan weer zeer snel in contact met water.

Parabenen zijn  niet meer aangewezen voor het conserveren van oogdruppels, wegens sterke ongewenste  effecten en te trage en onvoldoende werking. Andere bewaarmiddelen zoals chlorhexidinediacetaat, thiomersal hebben hun voor- en nadelen. Ook op het vlak van onverenigbaarheden en stabiliteit kennen ze elk hun problemen.

Tendenzen

Samengevat, de diverse bewaarmiddelen geven afdoende bescherming tegen bacteriële besmetting of biodegradatie, maar steeds moet in functie van de omstandigheden in mindere of meerdere mate rekening worden gehouden met mogelijk schade aan de oppervlakkige structuren van het oog. Het ideaal bewaarmiddel moet effectiviteit en veiligheid  combineren, maar bestaat niet.

Enkele jaren geleden al verscheen in dat verband een aanbeveling van de EMA. Het EMA stelt dat we oogpreparaten zonder bewaarmiddelen nodig hebben voor patiënten die oogdruppels met bewaarmiddelen niet verdragen. Ook voor langdurige behandelingen zouden oogpreparaten zonder bewaarmiddelen welkom zijn. Voor pediatrische patiënten worden ze eveneens sterk aanbevolen, in het bijzonder voor pasgeborenen. Farmaceutische bedrijven worden om die redenen gestimuleerd om waar mogelijk preparaten te ontwikkelen, die vrij zijn van conserveermiddelen, zodat ook de meer gevoelige of langduriger blootgestelde patiëntgroepen over gepaste producten kunnen beschikken.
De EMA doet hiermee evenwel geen aanbeveling om helemaal geen bewaarmiddelen meer te gebruiken in oogdruppels. Als de producent geen andere oplossing ziet, moet de concentratie aan conserveermiddelen zo laag mogelijk gehouden worden. De producent moet zijn keuze documenteren. Intussen zijn nieuwe studies nodig om de balans tussen baten en risico's van de diverse middelen meer nauwkeurig te definiëren. In elk geval raadt de commissie aan kwikhoudende bewaarmidelen zoals thiomersal te mijden, wat in de lijn ligt van een globaal beleid om het contact met kwik tot een minimum te herleiden.

Dat er een spanningsveld bestaat tussen enerzijds de noodzaak om bewaarmiddelen toe te voegen en de nadelige effecten ervan, is onbetwistbaar. Intussen blijft benzalkoniumchloride ondanks de nadelen het vaakst gebruikte en best bestudeerde bewaarmiddel  en zal dit wellicht ook de komende jaren nog zijn.

Referenties: 

[1] P. David Freeman, Malik Y. Kahook, Preservatives in Topical Ophthalmic Medications: Historical and Clinical Perspectives, Expert Rev Ophthalmol. 2009;4(1):59-64

[2] Straetmans K, Oogdruppels, een leidraad voor de bereiding in de officina, Farmaceutisch Tijdschrift voor België, 2008, 2, p.58,

[3] Anonymous, EMEA Public Statement on Antimicrobial Preservatives in Ophthalmic Preparations for Human Use, Doc. Ref.: EMEA/622721/2009

[4] Baudouin C, Labbé A, Liang H, Pauly A, Brignole-Baudouin F., Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly, Prog Retin Eye Res. 2010 Jul;29(4):312-34.

[5] Kaur IP, Lal S, Rana C, Kakkar S, Singh H., Ocular preservatives: associated risks and newer options, Cutan Ocul Toxicol. 2009;28(3):93-103.

[6] Terry Kim, Ophthalmic Preservatives: Past, Present, and Future, Eyeworld, Newsmagazine of the American Society of Cataract & Refractive Surgery, 6 September 2008

Auteur:
Luc Leyssens

Datum laatste actualisatie: 25 oktober 2013

Expert: 
lucls5261