Skip to Content

Waarom wordt bij azithromycine suspensie (Zitromax) aangeraden verwijderd 1 uur voor of 2 uur na de maaltijd en bij de tabletten niet

Wij zien geen reden om voor de suspensie andere regels te hanteren dan voor de tabletten. De bijsluiters van de generieken (Mylan, EG, Sandoz) vermelden overigens duidelijk dat de suspensie samen met voedsel mag ingenomen worden. Studiegegevens die ons door Pfirzer werden bezorgd bevestigen daarenboven dat voedsel geen invloed heeft op de biologische beschkbaarheid van de azithromycine-preparaten die op de Belgische markt beschikbaar zijn.

De firma Pfizer bezorgde een samenvatting van de literatuur met betrekking tot dit onderwerp. 

Azithromycine in tabletten, suspensie of zakjes: geen voedingsinteractie

Het effect op de biologische beschikbaarheid van azithromycine (AZ) van een vetrijk ontbijt, dat tenminste 50 g vet bevat, werd onderzocht in 1993. Telkens werd vergeleken met inname op een lege maag na een nachtelijke vastperiode. De studie omvatte 3 luiken: 250 mg AZ-tabletten, zakjes met 1000 mg AZ en 500 mg pediatrische AZ-suspensie.  Bij een 500 mg dosis bedroeg de gemiddelde relatieve biologische beschikbaarheid  van AZ na een vetrijk ontbijt 96% voor de tabletten, 113% voor de suspensie en 112% voor de zakjes. De absolute  biologische beschikbaarheid van de 1000 mg zakjes, vergeleken met deze van een 1 uur durende intraveneuze infusie van 1000 mg, bedroeg 44%.  Er werd geconcludeerd dat voeding geen significante invloed heeft op de biologische beschikbaarheid van AZ. Zowel tabletten, orale suspensie als zakjes kunnen worden gegeven zonder rekening te houden met maaltijden [1].

Dat wordt in 1998 opnieuw aangetoond door 2 studies, waaarvan 1 op AZ-suspensie [2] en een andere op AZ- tabletten [3]. De eerste betreft een niet-gerandomiseerde, open label, studie met meermalige dosering. Aan 33 pediatrische patiënten tussen 2 - 16 jaar werd gedurende 5 dagen een AZ-suspensie toegediend aan 12 mg/kg/dag of een maximum van 500 mg/dag , na een voorafgaand vetarm ontbijt.  Op dag 5 werden bloedmonsters genomen net voor de vijfde dosis (=t0) en vervolgens na 1,2,3,4,6,8,10 en 24 uur. Zowel de Cmax als de AUC werden equivalent bevonden ongeacht dosis/lichaamsgewicht, leeftijd of geslacht. De gevonden waarden waren vergelijkbaar met de vroeger gepubliceerde farmacokinetische gegevens, al dan niet bekomen na vasten. Daaruit wordt opnieuw besloten dat de  farmacokinetiek van AZ in suspensie bij pediatrische patiënten niet beïnvloed wordt door voeding [2].

De tweede studie betreft een gerandomiseerde, open label, cross-over studie met een eenmalige dosering. Aan 28 gezonde vrijwilligers tussen 18 en 40 jaar werden tabletten van 500 mg AZ toegediend onder 2 omstandigheden, hetzij na een standaard vetrijk ontbijt, hetzij  nuchter. Een wash-out periode van 3 weken werd gerespecteerd bij de overschakeling van het ene  naar het andere regime. Er werden geen significante verschillen gezien met of zonder voeding, noch in de Cmax noch in de AUC [3].

Azithromycine in capsulen: wel voedingsinteractie

Toch blijkt AZ niet ongevoelig voor de inwerking van maagsappen. Een literatuurreview van 2002 evalueert de farmacokinetische en klinische effect parameters van klinisch relevante interacties tussen tal van geneesmiddel en voeding. Een verminderde biologische beschikbaarheid tengevolge van een met voedsel  gevulde maag blijkt in dit kader de belangrijkste aanleiding van een falende farmacotherapie te zijn. Wat AZ betreft vermeldt de studie dat de biologische beschikbaarheid van AZ- capsulen met 50% afneemt bij inname op een volle maag. Er wordt bij vermeld dat dit niet het geval is voor AZ in tabletvorm noch voor AZ-suspensie [4].

De hypothese luidt dat het negatief effect van voedsel op de biologische beschikbaarheid van AZ in capsulen een gevolg zou zijn van de omzetting naar een degradatieproduct, het des-cladinose-azithromycine (DCA) in de maag. Die hypothese wordt kracht bijgezet dankzij een 4-armige cross-over studie met een eenmalige toediening van 500 mg AZ-tabletten en AZ-capsules aan gezonde vrijwilligers, zowel nuchter als na een maaltijd. Serumconcentraties van DCA werden gevolgd in functie van de tijd na toediening. Hieruit bleek  dat bij personen, die capsulen kregen toegediend na een maaltijd, de AUC en de Cmax voor het ontbindingsproduct DCA 243% resp. 270 % bedroegen van de waarden geobserveerd na inname  nuchter. Er werden geen  verschillen gemeten na toediening van tabletten. Degradatie van AZ tot DCA blijkt dus het meest aannemelijk mechanisme te zijn dat aan de basis ligt van de negatieve effecten van voeding op AZ-capsules [5].

Een latere studie  onderzocht drie verschillende capsuletypes met het oog op het mogelijk uitsluiten van het voedseleffect. De verlaging van de biologische beschikbaarheid onder invloed van een vetrijke voeding bracht steeds een equivalente stijging van DCA teweeg, wat de genoemde  hypothese dus bevestigt [6].

De SKP

Aangezien formulaties in capsulen niet voorkomen bij de Belgische AZ-preparaten, wordt aangenomen dat voeding geen invloed heeft op de biologische beschikbaarheid. 
Nochtans meldt de bijsluiter van ZITROMAX inderdaad "ZITROMAX wordt mondeling toegediend in één enkele inname per dag. De tabletten kunnen ingenomen worden met voedsel. De voorafgaande inname van voedsel kan alle gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaakt door de toediening van azithromycine verbeteren. Zoals voor vele andere antibiotica moet de orale suspensie minstens één uur vóór of twee uur na de maaltijd worden ingenomen" [7].

Ondanks er dus geen voedingsinteractie is, benadrukt Pfizer in het ons ter beschikking gestelde document dat de vemelde conclusies een off-labelstatus hebben en verklaart niet te suggereren en evenmin aan te bevelen af te wijken van dit in de SKP vermelde gebruiksadvies. Waarom dit zo is, blijft onduidelijk. De argumentatie terzake zit wellicht verscholen in de formulering "zoals voor vele andere antibiotica".

Wij zien echter geen reden om voor de suspensie andere regels te hanteren dan voor de tabletten. In de bijsluiters van Azithromycine Mylan® suspensie en  Azithromycine EG® suspensie staat overigens letterlijk: "De suspensie mag samen met voedsel ingenomen worden. Bij Azithromycine Sandoz® suspensie nagenoeg dezelfde formulering " De suspensie mag worden ingenomen met voedsel" [8].

Referenties: 

[1] Foulds G, Luke DR, Teng R, Willavize SA, Friedman H, Curatolo WJ, The absence of an effect of food on the bioavailability of azithromycin administered as tablets, sachet or suspension., J Antimicrob Chemother. 1996 Jun;37 Suppl C:37-44.

[2] Thakker, K. M.; Robarge, L.; Block, S.; Jefferson, T.; Broker, R.; Arrieta, A., 1998: Pharmacokinetics of azithromycin oral suspension following 12 mg/kg/day (max 500 mg/day) for 5 days in fed pediatric patients. Abstracts of The 38th Interscience Conference On Antimicrobial Agents & Chemotherapy, September 24-27, 1998; San Diego.

[3] Simicevic VN, Erceg D, Dohoczky C, et al, Lack of effect of food on the bioavailability of oral azithromycine tablets, Clin Drug Investig. 1998;16(5):405-410.

[4] Schmidt LE, Dalhoff K, Food-drug interactions, Drugs. 2002;62(10):1481-502.

[5] Curatolo W, Foulds G, Labadie R., Mechanistic study of the azithromycin dosage-form-dependent food effect, Pharm Res. 2010 Jul;27(7):1361-6.

[6] Curatolo W, Liu P, Johnson BA, Hausberger A, Quan E, Vendola T, Vatsaraj N, Foulds G, Vincent J, Chandra R., Effects of food on a gastrically degraded drug: azithromycin fast-dissolving gelatin capsules and HPMC capsules, Pharm Res. 2011 Jul;28(7):1531-9. doi: 10.1007/s11095-011-0386-9. Epub 2011 Feb 18.

[7] ZITROMAX® orale suspensie, samenvatting van de kenmerken van het product, geraadpleegd op 9 september.

[8] Azithromycine Mylan® orale suspensie, Azithromycine EG® orale suspensie, azithromycine Sandoz®orale suspensie, samenvatting van de kenmerken van het product, geraadpleegd op 9 september.

Auteur:
Luc Leyssens

Datum laatste actualisatie: 13 september 2013

Expert: 
lucls5261