Skip to Content

Welke hoestremmer krijgt de voorkeur bij astmapatienten? Dextromethorfan of codeïne? Welke is het meest geschikt bij patiënten die behandeld worden met een Ssri of tramadol?

Wanneer we in de hierboven gegeven omstandigheden de keuze moeten maken tussen codeïne of dextromethorfan, verdient codeïne inderdaad de voorkeur. Toch enige nuance. Astma en respiratoire problemen worden als contra-indicaties vermeld, zowel bij codeïne als bij dextromethorfan. In de praktijk treden complicaties enkel op bij supratherapeutische doses of bij combinatie met andere geneesmiddelen die ademhalingsdepressie geven. Qua interacties onthouden we vooral de versterking van SSRI door dextromethorfan via competitie voor CYP2D6. Bij dat alles blijven de WWHAM-vragen belangrijk (Wie – Wat – Hoelang – Acties ondernomen – andere Medicatie?) om de noodzaak van een hoestremmer in te schatten. We maken hierbij een onderscheid tussen een voorbijgaande hoest en een hoest met een chronisch karakter (= meer dan 3 weken).

Verdieping stap 1: wat vertellen diverse bronnen over beide substanties?

Onderstaande tabel geeft ons een overzicht van diverse bronnen. We bekijken eerst informatie uit de samenvatting van de kenmerken van het product (SKP). Vervolgens toetsen we die aan enkele standaardwerken.

Tabel 1: vergelijkend overzicht van informatie over de samenvatting van de kenmerken van het product (SKP).

CONDITIE

CODEINE

DEXTROMETHORFAN

Astma

Codeine is gecontraïndiceerd bij patiënten met longoedeem, een verminderde ademreserve en bronchiaal astma (SKP).

In de bijzondere waarschuwingen lezen we: ... Bij patiënten die last hebben van slijmobstructie, onder meer bij sommige vormen van chronische bronchitis, moet Bronchosedal Codeine voorzichtig worden gedoseerd. De hoestreflex die de slijmen helpt ophoesten, moet immers behouden blijven ... (SKP).
En verder: ... Sommige personen kunnen een ultrasnel metabolisme vertonen als gevolg van een specifiek CYP2D6*2x2-genotype. Bij deze individuen wordt codeïne sneller en vollediger in haar actieve metaboliet, morfine, omgezet dan bij andere personen. Deze snelle omzetting leidt tot hogere dan verwachte serumconcentraties van morfine. Zelfs bij de aan-bevolen doseringsschema’s kunnen personen die een ultrasnel metabolisme vertonen, symptomen van overdosering ondervinden, zoals extreme slaperigheid, verwardheid of oppervlakkige ademhaling ... De prevalentie van hoger genoemd fenotype bedraagt 1 tot 10% bij een Kaukasische populatie (SKP).

 

 

 

 

 

 

 

 

De rubriek nevenwerkingen geeft volgende informatie:
... Bronchospasmen, respiratoire depressie ...
Respiratoire depressie wordt ook vermeld bij overdoseringen.

Ademhalingsinsufficiëntie en ast-matische hoest behoren tot de contra-indicaties (SKP).

 

In de bijzondere waarschuwingen lezen we: ... voorzichtigheid is geboden bij astma ... Er wordt ook nog aan toegevoegd: ... de productieve hoest, die een fundamenteel element is van de bronchopulmonale verdediging, mag niet onderdrukt worden ... (SKP)

 

 

 

 

 

 

 

Onder de rubriek interacties wordt ademhalingsdepressie ook hernomen: ... Andere onderdrukkers van het centraal zenuwstelsel: morfine-achtige analgetica, antidepressiva, neuroleptica, sedatieve H1-antihistaminica, benzodiazepines, barbituraten, clonidine en aanverwanten: risico van verergering van de depressie van het centraal zenuwstelsel, in het bijzonder ademhalingsdepressie in geval van combinatie met andere morfinederivaten ... (SKP).

De rubriek nevenwerkingen geeft volgende informatie: ... Dextromethorphan heeft bij therapeutische doses geen effect op de ademhaling, echter bij zeer hoge doses kan het ademhalingscentrum onderdrukt worden ... (SKP)

SSRI

SSRI worden niet vermeld bij de rubriek interacties (SKP).

Bij de interacties staat vermeld:
... Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door het cytochroom CYP2D6: mogelijkheid van interactie met fluoxetine, paroxetine, sertraline, fluvoxamine, amiodarone, kinidine, haloperidol. Het is bevestigd dat fluoxetine het metabolisme van dextromethorfan kan inhiberen met als mogelijk risico een intoxicatie van het morfine-type. De omgekeerde reactie is eveneens mogelijk, met als mogelijk gevolg een risico van het serotonerg syndroom (mentale confusie, agitatie, hyperreflexie, hyperthermie, overmatig zweten,
myoclonie,…) ...(SKP)

Tramadol

De SKP vermeldt niets over mogelijke interacties tussen codeïne en tramadol.

De SKP vermeldt niets over mogelijke interacties tussen dextromethorfan en tramadol.

 

Tabel 2: aanvullende informatie uit de literatuur

CONDITIE

CODEINE

DEXTROMETHORFAN

Astma

Ernstige ademhalingsdepressie is een contra-indicatie voor gebruik van opioïden [1].
Ernstige ademhalingsdepressie komt vooral voor bij acuut en hoog gedoseerde opioïden. Deze nevenwerking zien we voornamelijk bij gebruik van morfine als pijnstillende medicatie [1].

Er worden geen interacties gemeld van codeïne met redmedicatie bij astma of COPD zoals salbutamol of fenoterol [3].

In therapeutische doses heeft dextromethorfan geen effect op het ademhalingscentrum [1].
Ademhalingsdepressie komt in een later stadium voor bij inname van toxische doses [1].

Er worden geen interacties gemeld van dextromethorfan met redmedicatie bij astma of COPD zoals salbutamol of fenoterol [3].

SSRI

Codeïne is zelf een substraat voor CYP2D6.
Substraten voor CYP2D6: duloxetine
Inhibitoren van CYP2D6: citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline
[2].

Codeïne wordt voor minder dan 10% omgezet tot morfine via CYP2D6 [1].

Het serotonine syndroom is beschreven met de combinatie SSRI + opioïden, waaronder fentanyl, hydromorfon, oxycodon, pentazocine, pethidine, en mogelijks ook met morfine. Nochtans geeft klinische ervaring met morfine uiteenlopende resultaten: het analgetisch effect van morfine wordt door fluoxetine in het ene onderzoek verminderd, in het andere lichtjes versterkt (gezonde vrijwilligers). Fluoxetine beïnvloedde de plasmaspiegels van morfine niet. Fluoxetine had ook geen inlvoed op depressie van de ademhaling. Eén patiënte vertoonde een twee dagen durend delirium met agitatie, verwardheid, ongecontroleerde bewegingen van armen en benen, enkelspasmen en een toegenomen creatinine fosfokinase. De patiënte kreeg morfine en ondansetron tijdens een ingreep en nam tevoren paroxetine [3].

Dextromethorfan is zelf een substraat voor CYP2D6.
Substraten voor CYP2D6: duloxetine
Inhibitoren van CYP2D6: citalopram, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline
[2].

Klinische rapporten maken melding van het serotonine syndroom wanneer patiënten SSRI nemen samen met dextromethorfan. Deze interactie wordt gemeld met citalopram, fluoxetine en paroxetine. Kinetische studies met gezonde vrijwilligers wijzen op een verminderd metabolisme van dextromethorfan door fluoxetine, fluvoxamine en paroxetine.
Sertraline (100 mg) had geen significante invloed op het metabolisme van dextromethorfan (30 mg) [3].

Tramadol

Codeïne is zelf een substraat voor CYP2D6.
Tramadol is ook een substraat voor CYP2D6 [2].

Er worden geen klinisch relevante interacties gemeld tussen therapeutische doses codeïne en tramadol.

Dextromethorfan is zelf een substraat voor CYP2D6.
Tramadol is ook een substraat voor CYP2D6 [2].

Er worden geen klinisch relevante interacties gemeld tussen therapeutische doses dextromethorfan en tramadol.

Verdieping stap 2: welke is de farmacokinetische plausibiliteit?

Zowel codeïne als dextromethorfan worden gemetaboliseerd door CYP2D6. Deze metabolisatiestap is voor dextromethorfan belangrijker dan voor codeïne.

Codeïne wordt immers voor meer dan 80% omgezet via CYP3A4 tot norcodeïne (N-demethylering) dat vervolgens wordt geglucuronideerd. CYP2D6 demethyleert codeïne tot morfine. Het is niet duidelijk door welke substanties het analgetisch effect van codeïne wordt veroorzaakt. Het antitussief effect berust mogelijks op een binding aan een speciale codeïne receptor [1].

Dextromethorfan ondergaat een belangrijk eerste passage effect door inwerking van CYP2D6. Het wordt hierbij omgezet tot het farmacologisch actieve dextrorfan (demethylering). De mogelijke interactie met SSRI krijgt hierdoor een belangrijker karakter dan in het geval van codeïne, dat een beperkte omzetting tot morfine ondergaat [1].

Figuur: metabolisatie van codeïne tot norcodeïne (80%) en morfine (10%).

Besluit

Mogelijke onderdrukking van de ademhaling blijkt niet belangrijk voor codeïne en dextromethorfan, tenminste toch niet in therapeutische doses. Wat interacties betreft houden we vooral rekening met de problematiek van de combinatie dextromethorfan en SSRI.

Referenties: 

[1] Anonymus. Informatorium Medicamentorum. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie. Den Haag 2010: pp. 66-70 en 640-641.

[2] Anonymus. Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium 2012. Belgisch Centrum voor Farmacotherpeutische Informatie, Brussel pp. 18-21.

[3] Baxter K. Stockley’s Drug Interactions. Pharmaceutical Press, London 2010 pp. 1488-1489.

Auteur:
Gert Laekeman
Faculteit Farmaceutische Wetenschappen
KULeuven

Datum laatste actualisatie: 3 februari 2013


Uw basiskennis opfrissen met Farmamozaïek?

Zie volgend(e) onderwerp(en): dextromethorfan, codeïne

Expert: 
gela0007