Skip to Content

een vrouw krijgt na een miskraam clomid en metformine om haar normale menstruatie opnieuw op gang te krijgen met het oog op opnieuw zwanger te worden in de toekomst, wat is de rol van metformine hierbij?

Een veel voorkomende oorzaak van onvruchtbaarheid is het polycysteus-ovariumsyndroom. Insulineresistentie komt veel voor bij deze vrouwen, vandaar de belangstelling voor metformine, een insulinesparend anidiabeticum. De insuline sparende werking zou de hyperinsulinemie helpen normaliseren, wat vervolgens een ontregelde menstruele cyclus zou herstellen en spontane ovulatie weer mogelijk zou maken. Bovendien blijkt metformine ook in staat ovulatie te induceren zonder dat er sprake is van insulineresistentie. Ondanks het grote aantal klinische studies is er evenwel geen overtuigend bewijs voor de klinische efficaciteit van metformine ten gunste van het aantal levende geboorten, noch als alternatief noch als adjuvans voor clomifeencitraat.

Achtergrond

De klassieke behandeling van onvruchtbaarheid als gevolg van chronische hypo- of anovulatoire syndromen gebeurt met clomifeencitraat. Het succespercentage wordt geschat op ongeveer 80%. Clomifeen induceert ovulatie door de negatieve feedback tegen te gaan, die lichaamseigen oestrogeen uitoefent op de hypthalamo-hypofysaire as. Bijgevolg neemt de productie van follikel stimulerend hormoon (FSH) toe.

Een veel voorkomende oorzaak van onvruchtbaarheid is het polycysteus-ovariumsyndroom (Polycystic ovary syndrome (PCOS)). Hiervan is duidelijk geworden dat deze groep vrouwen veelal een zekere graad van insulineresistentie vertoont, wat de belangstelling voor het oraal antidiabeticum metformine verklaart. Metformine dankt zijn hypoglykemiërende werking aan een verhoogde gevoeligheid van de insulinereceptoren. Tevens bewerkstelligt metformine gewichtsreductie, wat het afremmend effect op de insulineresistentie nog versterkt. Het globaal resultaat is insuline sparend en zou de hyperinsulinemie helpen normaliseren, wat vervolgens een ontregelde menstruele cyclus zou kunnen herstellen en spontane ovulatie weer mogelijk zou maken. Maar bovendien blijkt metformine ook in staat ovulatie te induceren zonder dat er sprake is van insulineresistentie. De verklaring daarvan is hypothetisch en zou een gevolg zijn van aromatase-inhibitie en/of van een inductie van onrijpe oöcyten.

Al die eigenschappen samen maakten metformine tot mogelijke kandidaat voor de eerste lijnsbehandelingbehandeling van infertiliteit door PCOS, al dan niet in combinatie met clomifeen. Echter, ondanks talrijke gerandomiseerde klinische studies die terzake werden en nog steeds worden verricht, is er vooralsnog geen eenduidigheid daaromtrent. Ook mag niet worden vergeten dat metformine ook ernstige gastro-intestinale bijwerkingen kan hebben.

De lijst van referenties is lang, maar het laatste woord hierover is zeker nog niet geschreven. De voorlopige conclusies van meta-analyses en overzichtsartikels zijn ook niet helemaal gelijklopend. Ziehier een korte bloemlezing uit de meest recente.

1. Tang et al, 2010

Het betreft hier de meest recente Cochrane review terzake. In 31 gerandomiseerde studies met controlegroep (RCT of Randomized Controlled Trial) waren in totaal 2537 vrouwen met PCOS en menstruatiestoornissen betrokken. De studies bestudeerden de invloed van insulinegevoeligheid verhogende middelen op reproductieve en metabole parameters en vergeleken die met de invloed van een ovulatie inducerend agens, behandeling met placebo, of helemaal geen behandeling. In 27 van die studies (2150 vrouwen) ging het om metformine.

De resultaten waren de volgende

  • Er is geen evidentie dat metformine het aantal levende geboorten verbetert, noch in monotherapie (Odd Ratio (OR) = 1.00, 95% Confidentie-Interval (CI) 0.16 - 6.39) noch gecombineerd met clomifeen (OR = 1.48, 95% CI 1.12 - 1.95).
  • Wel steeg het aantal klinische zwangerschappen (= verhoogd hCG + ultrasoon bevestigingssignaal)  voor metformine alleen versus placebo (OR = 3.86, 95% C.I. 2.18 - 6.84) en voor metformine + clomifeen versus clomifeen monotherapie (OR = 1.48, 95% C.I. 1.12 - 1.95).
  • Vergelijking tussen monotherapie met metformine en monotherapie met clomifeen wees op geen verbetering van het aantal levende geboorten (OR= 0.67, 95% CI 0.44 - 1.02) maar het aantal klinische zwangerschappen was groter in de clomifeengroep  (OR = 0.63 , 95% 0.43 - 0.92), hoewel dit niet in iedere individuele studie tot uiting kwam.
  • Vergeleken met placebo verbeterden de ovulatiefrequentie onder invloed van metformine bij vrouwen met PCOS (OR 2.12, 95% CI 1.50 - 3.0) en evenals voor de combinatie metformine + clomifeen versus clomifeen alleen (OR = 3.46, 95% CI 1.97 - 6.07).

De conclusie was de volgende:

In agreement with the previous (n.v.d.r. Cochrane) review, metformin is still of benefit in improving clinical pregnancy and ovulation rates. However, there is no evidence that metformin improves live birth rates whether it is used alone or in combination with clomiphene, or when compared with clomiphene. Therefore, the use of metformin in improving reproductive outcomes in women with PCOS appears to be limited.

2. Jungheim et al, 2010

Deze review verscheen stelt het anders:

Given these data and the results of our decision analysis, we argue that it is an appropriate strategy to use of metformin with clomiphene citrate for ovulation induction as first-line therapy to treat infertility in women with polycystic ovary syndrome.[Jungheim ES, 2010].

Die laatste conclusie spreekt de Cochrane review dus tegen, wijzend op de heterogeneïteit van de diverse studies ondermeer op het vlak van toegediende dosis, behandelingstijd, in- en exclusiecriteria, subgroep van PCOS enz.. . De auteurs schuiven een beslissingsalgoritme naar voor om te bepalen in welke omstandigheden toepassing van metformine zinvol zou zijn.

3. Duranteau et al, 2010

Deze auteurs maken dan weer helemaal brandhout van metformine als hulpmiddel voor de behandeling van onvruchtbaarheid.

  • Metformine is onvoldoende werkzaam om de menstruele cyclus te regelen
  • Metformine is onvoldoende werkzaam om hyperandrogenisme te behandelen.
  • Metformine wordt niet aanbevolen als eerstelijnsbehandeling voor onvruchtbaarheid. Clomifeencitraat is de referentie-behandeling
  • De combinatie metformine - clomifeencitraat  wordt niet aanbevolen als tweedelijnsbehandeling na falen van monotherapie met clomifeencitraat
  • Metformine wordt niet aanbevolen om zwangerschapsdiabetes te voorkomen bij zwangere, niet-diabete vrouwen met PCOS, .
  • Metformine kan worden voorgeschreven aan diabete vrouwen met PCOS om cardiovasculaire risico's in de dijken, vooropgesteld dat ze tevens hun levensstijl aanpassen.
  • Metformine  wordt niet aanbevolen bij niet-diabete vrouwen met PCOS om gewicht te verliezen, evenmin om dyslipidemiën te behandelen
  • Metformine  wordt niet aanbevolen bij niet-diabete vrouwen met PCOS met BMI>35 met een nuchtere hyperglycemie of koolhydraatintolerantie.
Referenties: 

[1] Dolfing JG. , Schweitzer DH. , Pekelharing MJ en Jansen CAM, Additieve waarde van metformine bij clomifeenresistente chronische hypo-/anovulatie op follikeldynamiek, een prospectief dubbelblind gerandomiseerd onderzoek, Tijdschrift voor fertiliteitsonderzoek, 1999; 13: 56

[2] Anonymous, Anovulatie en kinderwens, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynecologie, 2004 (http://www.kwaliteitskoepel.nl/assets/structured-files/overigNVOG/Anovulatie%20en%20kinderwens.pdf )

[3] Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH., Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility, Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD003053 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20091537 ).

[4] Jungheim ES, Odibo AO., Fertility treatment in women with polycystic ovary syndrome: a decision analysis of different oral ovulation induction agents., Fertil Steril. 2010 Dec;94(7):2659-64. Epub 2010 May 7 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20451181 ).

[5] Duranteau L, Lefevre P, Jeandidier N, Simon T, Christin-Maitre S., Should physicians prescribe metformin to women with polycystic ovary syndrome PCOS?, Ann Endocrinol (Paris). 2010 Feb;71(1):25-7. Epub 2010 Jan 15 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20079483 ).

 

Auteur:
Luc Leyssens

Datum laatste actualisatie: 5 april 2012


Uw basiskennis opfrissen met Farmamozaïek?

Zie volgend(e) onderwerp(en): Biguaniden (metformine)

Expert: 
lucls5261