Bij terugreis naar moederland Marokko vraagt patient als hij zijn marcoumar vergeet als hij dit kan vervangen door sintrom en in welke dosis?

Gebruik

In België zijn er 3 vitamine K-antagonisten beschikbaar: acenocoumarol (SINTROM® ), fenprocoumon (MARCOUMAR® ) en warfarine (MAREVAN®). Hun efficiëntie is gelijkwaardig. Maximale activiteit wordt pas gezien na 36 uur of meer, voor fenprocoumon zelfs na 48 u. Bij een acute situatie (longembolie, diepe veneuze trombose) worden orale anticoagulantia daarom pas ingezet tussen dag 1 en dag 5 na het starten van een heparinebehandeling.

Het resultaat van de behandeling wordt opgevolgd door dagelijkse controles van de INR-waarde (International Normalised Ratio). De INR is een internationale maat voor de stolbaarheid van bloed en drukt de (gecorrigeerde) verhouding uit van de gemeten protrombinetijd ten opzichte van de normale protrombinetijd. Een INR van 1.0 is de normale waarde voor mensen die geen antistollingsmiddelen gebruiken. Afhankelijk van het soort aandoening waarvoor de antistollingsmedicijnen bedoeld zijn, wordt gestreefd naar een INR tussen 2 en 4. De behandeling met heparine (niet-gefractioneerd of LMWH) mag gestopt worden indien de INR-waarde op 2 opeenvolgende dagen binnen de therapeutische grenzen ligt.

Over de noodzakelijke duur van de chronische of onderhoudsbehandeling met coumarines bestaat er geen eensgezindheid.

Productverschillen

De 3 coumarines onderscheiden zich voornamelijk farmacokinetisch van elkaar. De halfwaardetijden variëren sterk: 8 - 14 uur voor acenocoumarol, 40 - 50 uur voor warfarine en 140 - 160 u voor fenprocoumon. Het einde van de werking na de laatste dosis hangt hiervan af en varieert derhalve ook erg: 48 uur voor acenocoumarol, 4 à 5 dagen voor warfarine en 1 à 2 weken voor fenprocoumon. Het toedienen van het kortwerkende acenocoumarol vereist een meer nauwkeurige follow-up, maar maakt wel dat neveneffecten (in casu bloedingen) gemakkelijker te beheersen zijn. Anderzijds is de werking van fenprocoumon stabieler en is minder opvolging vereist.

Dosis-responsrelatie

Vitamine K-antagonisten vertonen een nauwe therapeutische marge. De gevaren van een te lage of te hoge dosering van vitamine K-antagonisten zijn vooral van hemorragische aard. Het risico op bloedingen bij overdosering is reëel.

Anderzijds is de dosis-responsrelatie van de vitamine K-antagonisten vaak onvoorspelbaar door grote interindividuele verschillen in farmacokinetiek en farmacodynamiek. Die worden deels toegeschreven aan het bestaan van  genetische polymorfismen in de enzymen CYP2C9 (Cytochrome P450 isoenzyme 2C9) en VKORC1 (vitamin K epoxide reductase complex subunit 1). CYP2C9 is snelheidsbepalend voor de biotransformatie van orale anticoagulantia en heeft de grootste impact, in die mate dat de dosisbehoeften tussen de diverse genotypen erg kunnen verschillen, tot 3.3 maal voor warfarine, 2.5 maal voor acenocoumarol en 1.5 maal voor fenprocoumon. Het enzym VKORC1 is het moleculair aangrijpingspunt van de vitamine K-antagonisten. Genetische polymorfismen in dit enzym wijzigen de dosisbehoefte in iets minde mate, maar toch nog tot 2.4, 1.6 en 1.9-maal voor warfarine, acenocoumarol and fenprocoumon, respectievelijk.

De effecten van dit polymorfisme zijn het minst uitgesproken voor fenprocoumon. Dat verklaart wellicht waarom patiënten, behandeld met fenprocoumon, beter scoren bij controlemetingen en vaker binnen de therapeutische doelstellingen blijven. Toch verklaren ze slechts voor de helft de interindividuele verschillen in dosis-reponsrelatie. Polymorfismen bij andere betrokken enzymen zouden nochtans een verwaarloosbare invloed hebben. Het is ook nog niet aangetoond dat voorafgaande farmacogenetische testen tot een meer betrouwbare dosis-respons zullen leiden, indien het resultaat kan gebruikt worden bij het inleiden van de therapie.

Uitwisselbaarheid

Inter- en zelfs intra-individuele verschillen, verschillen in farmacokinetische eigenschappen van de producten, een onvoorspelbare dosis-responsrelatie en het nauwe therapeutische venster brengen de verplichting met zich mee om veel aandacht te besteden aan dosisoptimalisatie bij aanvang van de therapie. Rekening houdende met bovenstaande gegevens, hoeft het niet te verwonderen dat de literatuur nergens melding maakt van equivalente dosissen tussen orale anticoagulantia onderling. Een al dan niet tijdelijke substitutie is derhalve moeilijk te verdedigen en zouden we afraden. Dit geldt a fortiori wanneer men wenst over te schakelen van het lang en stabiel werkende fenprocoumon (MARCOUMAR®) naar het kortstondiger werkend acenocoumarol (SINTROM®).