Skip to Content

Veiligheid metronidazole: Volgens Dr Apr Luc Leyssens(16/11/10) mag metronidazole in bereidingen niet gehanteerd worden door zwangeren en volgens Prof H De Loof (6/1/2011)mag metronidazole ingenomen worden door zwangeren

Beide bijdragen zijn niet noodzakelijk tegenstrijdig. Teratogeniciteit is niet hetzelfde als carcinogeniciteit. Verder is orale of lokale toediening niet gelijk aan manipulatie van de grondstof. Bij manipulatie speelt de inhalatie toxiciteit een belangrijke rol. Metronidazol wordt momenteel geacht relatief veilig te zijn bij therapeutisch gebruik tijdens de zwangerschap. Maar bij de manipulatie van metronidazol op de werkvloer is voorzichtigheid zeker niet overdreven.

Het gebruik van metronidazol, in het bijzonder tijdens de zwangerschap, is een controversieel  onderwerp. De hypothese luidt, dat bacteriële vaginosen zouden geassocieerd zijn met een verhoogd risico tot vroeggeboorte, en dat dit risico zou verlagen door adequate behandeling met metronidazol.  Deze stelling wordt vertaald in vrij recente richtlijnen en publicaties, waarnaar de bijdrage van Hans De Loof refereert (IPSA Q-box vraag 135).

Anderzijds is de mededeling (IPSA Q-box vraag 102), dat metronidazol mutageen is bij bacteriën en kankerverwekkend bij sommige diersoorten, vandaag nog te lezen op de APB-website. Om het actueel standpunt terzake te vernemen, legden we het hier gestelde probleem voor aan het Centrum voor Farmaceutische Informatie (CFI-CIP) . Daarop volgde een gemotiveerd antwoord, geformuleerd door Apr. Marie-Simone Leuckx en waarvan we de inhoud hieronder, redactioneel lichtjes bewerkt, weergeven.

Teratogene eigenschappen van metronidazol

De literatuur levert geen enkel bewijs van mogelijke schadelijke gevolgen voor de foetus van een systemische of lokale metronidazolbehandeling. In enkele databases met betrekking tot de veiligheid van producten bij zwangerschap vinden we het volgende:

  • Australian Drug Evaluation Committee's (ADEC),  Prescribing medicines in pregnancy: metronidazol wordt geklasseerd in categorie B2.

    categorie B2 = Drugs which have been taken by only a limited number of pregnant women and women of childbearing age, without an increase in the frequency of malformation or other direct or indirect harmful effects on the human fetus having  een observed. Studies in animals are inadequate or may be lacking, but available data show no evidence of an increased occurrence of fetal damage. [1,2]

  • U.S. Food and Drug Administration's Pregnancy Category: metronidazol bevattende preparaten ( FLAGYL® oral tablets, 2010) worden geklasseerd in category B  (All Trimesters)

    Categorie B = Either animal-reproduction studies have not demonstrated a fetal risk but there are no controlled studies in pregnant women or animal-reproduction studies have shown adverse effect (other than a decrease in fertility) that was not confirmed in controlled studies in women in the first trimester (and there is no evidence of a risk in later trimesters). [2]

Toch zijn niet alle publicaties even optimistisch. De conclusie van Kazy et al  [3] is zwak maar wijst toch nog altijd op een bepaalde ongerustheid.

"Our finding can only be regarded as a signal for the possible association between vaginal treatment with metronidazole during pregnancy and congenital hydrocephalus."

Grosso modo overheerst echter een voorzichtige consensus dat metronidazol niet schadelijk is voor de ongeboren vrucht [4,5].

Carcinogene eigenschappen van metronidazol

Bekijken we de carcinonigene eigenschappen van metronidazol,  dat kunnen we niet anders dan vaststellen dat ook daar een consensus heerst, maar dan een die veel minder gunstig is.

De productfiche over metronidazole in de 12e editie van het "Report on Carcinogens (2011)" vermeldt [6]

Metronidazole is reasonably anticipated to be a human carcinogen based on sufficient evidence of carcinogenicity from studies in experimental animals.....
... Occupational exposure to metronidazole could occur through inhalation or dermal contact by workers involved in its manufacture, formulation, packaging, or administration.

Ook onze Nederlandse collega's van het KNMP nemen metronidazol op in de "Lijst van kankerverwekkende stoffen" [7]. Een specifiek advies voor het gebruik van metronidazol bevestigt dat de richtlijn gepubliceerd op de APB-website ook vandaag nog geldig is [8]. Dat hierbij ook bijzonder aan de zwangeren gedacht wordt, vinden we terug in de KNMP-Richtlijn Zwangerschapsbeleid [9].

Micromedex vermeldt het volgende bij de productinfo over metronidazol bevattende producten [10]:

"carcinogenicity has been demonstrated in mice and rats following chronic oral exposure; avoid unnecessary use and reserve only for approved indications "

Ook het KB van 2/12/1993 dat de manipulatie van gevaarlijke agentia op het werk regelt vermeldt metronidazol bij de carcinogenen. [11]

Tenslotte zijn ook de geraadpleegde Safety Data sheets eensgezind [12, 13].

Conclusie

De Qbox-bijdragen, waarnaar wordt gerefereerd in deze vraag, zijn dus niet noodzakelijk tegenstrijdig. Beide antwoorden steunen op degelijke literatuur en blijven geldig. Teratogeniciteit is niet hetzelfde als carcinogeniciteit. Verder is orale of lokale toediening niet gelijk aan manipulatie van de grondstof.  Metronidazol wordt momenteel geacht relatief veilig te zijn bij therapeutisch gebruik tijdens de zwangerschap. Maar bij de manipulatie van metronidazol op de werkvloer is voorzichtigheid zeker niet overdreven. Wellicht is het vooral de inhalatie van het product bij die manipulatie, die de bron is van mogelijk gevaar, zoals we kunnen lezen:

"Wenn bei Metronidazol-Rezepturen von mikrofein gepulvertem Wirkstoff ausgegangen wird und dieser nach der Einwaage nur in flüssige oder halbfester Form bearbeitet wird, ist die Arbeitssicherheit trotz des toxikologischen Profils des Metronidazol  wenig problematisch. Dies gilt erst recht bei Verwendung eines halbfesten Metronidazol-Konzentrates ." [14]

Referenties: 

1. Australian Government, Department of Health and Ageing, Therapeutic Goods Administration, Prescribing medicines in pregnancy’ (http://www.tga.gov.au/hp/medicines-pregnancy.htm)

2. Teratogenicity / Effects in Pregnancy, productinfo metronidazol, DRUGDEX® System [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare. Updated periodically geraadpleegd op 03/08/2011,

3. Kazy Z, Puhó E, Czeizel AE., Teratogenic potential of vaginal metronidazole treatment during pregnancy, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Dec 1;123(2):174-8. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16316810)

4. Shennan A, Crawshaw S, Briley A, Hawken J, Seed P, Jones G, Poston L., A randomised controlled trial of metronidazole for the prevention of preterm birth in women positive for cervicovaginal fetal fibronectin: the PREMET Study, BJOG. 2006 Jan;113(1):65-74. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16398774 )

5. Murphy PA, Jones E., Use of oral metronidazole in pregnancy. Risks, benefits, and practice guidelines, J Nurse Midwifery. 1994 Jul-Aug;39(4):214-20. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7965190)

6. US National Toxicology Program, Department of Health and Human Services, Metronidazole, Report on Carcinogens, Twelfth Edition (2011) pp 269 (http://ntp.niehs.nih.gov/ntp/roc/twelfth/profiles/Metronidazole.pdf)

7. KNMP, Risico instrument Farmaceutische Stoffen (RiFaS) "Lijst van kankerverwekkende stoffen" (http://www.rifas.nl/documentatie/szw_kanker.pdf )

8. KNMP, advies metronidazol

9. KNMP, Richtlijn Zwangerschapsbeleid (http://www.rifas.nl/documentatie/rl_zwanger.pdf)

10. Prod Info VANDAZOLE® vaginal gel, 2011; Prod Info Flagyl® oral tablets, 2010; Prod Info Flagyl® 375 oral capsules, 2010; Prod Info FLAGYL® ER extended release oral tablets, 2010; Prod Info NORITATE® topical cream, 2006), DRUGDEX® System [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare. Updated periodically geraadpleegd op 03/08/2011

11. Koninklijk besluit van 2 december 1993 betreffende de bescherming van de werknemers tegen de risico's van blootstelling aan [kankerverwekkende en mutagene] agentia op het werk (http://osha.europa.eu/nl/front-page)

12. Safety data for metronidazole(last updated 20/06/2005) (http://msds.chem.ox.ac.uk/ME/metronidazole.html)

13. Material Safety Data Sheet Metronidazole (last updated 11/01/2011) (http://www.sciencelab.com/msds.php?msdsId=9925551 )

14. Rezepturhinweise: Metronidazol zur Anwendung auf der Haut, auf Wunden und im Mund, Neues Rezeptur-Formularium, ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (7 april 2011)

Auteurs
Bewerking: Dr. Apr. L. Leyssens

Informatie verstrekt door
Apr. Marie-Simone Leuckx
Centrum voor Farmaceutische Informatie (CFI-CIP)
Algemene Pharmaceutische Bond (APB)

Datum laatste actualisatie: 8 augustus 2011

Expert: 
expert